环孢素A对DSS结肠炎小鼠肠黏膜通透性影响及其机制的研究

目的探讨环孢素A(CsA)对葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎小鼠肠黏膜通透性的影响及作用机制。方法 C57BL/6J小鼠(6～8周龄、体质量20 g±2 g、♂),实验分为正常对照组(饮用无菌蒸馏水+腹腔注射0.9%NS)、DSS模型组(DSS溶液+腹腔注射0.9%NS)、环孢素A组(DSS溶液+腹腔注射CsA)。小鼠自由饮用5%DSS溶液1周制备结肠炎模型,环孢素A(0.025 mg.g-1)腹腔注射给药,每天1次,共7 d。每日行DAI评分,实验结束后取结肠进行HE染色评分,结肠匀浆检测MPO活性、TNF-α、IFN-γ、IL-13和IL-17水平,另取小鼠小肠黏膜进行透射电镜检查和肌球蛋白轻链激酶(MLCK)活性测定,采用Evans blue和异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-D)方法检测小肠黏膜通透性。结果与正常对照组比较,模型对照组小鼠1周后出现明显体重减轻、便血和腹泻,DAI评分和HI评分增高,同时结肠黏膜MPO活性明显增高。电镜检查小鼠回肠黏膜上皮绒毛萎缩、排列不规则,细胞间连接复合体缩短、变宽,细胞间隙扩大,小肠黏膜通透性增高。小鼠结肠匀浆中TNF-α、IFN-γ、IL-13和IL-17水平均有不同程度增高,小肠黏膜中MLCK活性明显增高。与DSS模型组比较,环孢素A组小鼠DAI评分和HI评分明显降低,结肠黏膜MPO活性减低,回肠黏膜上皮细胞绒毛排列整齐,小肠黏膜通透性降低,小肠黏膜MLCK活性和结肠匀浆中TNF-α、IFN-γ、IL-13和IL-17水平均有不同程度降低。结论环孢素A具有明显的抗DSS小鼠结肠炎作用,机制可能与通过调控MLCK表达,改善肠黏膜通透性有关。     

细胞外信号调节激酶1/2抑制剂PD98059对弥散性血管内凝血大鼠多器官损伤的保护作用

目的:研究细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)抑制剂PD98059对大鼠内毒素弥散性血管内凝血(DIC)多器官损伤的保护作用。方法:Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为对照组、DIC组及抑制剂组。DIC组通过腹腔注射6mg/kg脂多糖(LPS)建立内毒素DIC模型,抑制剂组腹腔注射6mg/kg LPS和10mg/kg PD98059。5h后取血,利用全自动血凝仪及生化仪检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素(BUN)及肌酐(Cr)等指标;并留取心肝肾组织,光镜下观察其形态学变化。结果:与对照组相比:DIC组APTT、LDH、ALP、ALT、AST、BUN及Cr均延长或升高(P<0.01),FIB较对照组降低(P<0.01),心、肝、肾组织病理学检查均有明显的血管扩张充血;PD98059预防性用药后,除Cr外各指标均有明显改善(P<0.01),心、肝、肾组织血管充血减轻。结论:ERK1/2抑制剂PD98059能够减轻内毒素DIC时的多器官损伤,其机制与ERK1/2信号通路的抑制有关。     

靶向非活性激酶DFG-out变构结合位点的研究进展

目前大多数激酶抑制剂是通过模拟ATP的结构,以识别激酶的活性构象来竞争性结合于ATP结合位点,从而抑制激酶的自磷酸化和下游的信号传导。然而,最近人们对已上市药物甲磺酸伊马替尼、尼罗替尼及对甲苯磺酸索拉非尼的晶体结构研究发现,在非活性激酶中ATP结合位点的相邻位置存在着第二个能与激酶抑制剂结合的位点———DFG-out变构结合位点。该位点的发现为以蛋白激酶为靶标的小分子激酶抑制剂的设计与开发指明了新的方向,成为抗肿瘤研究领域的新热点之一。因此,本文对非活性激酶的DFG-out变构结合位点的发现、非活性激酶与其抑制剂的结合方式及处于临床研究阶段的非活性激酶抑制剂进行了综述。     

酪氨酸激酶类癌基因与胚胎发育和着床的关系

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)类癌基因在胚胎和妊娠期的子宫内膜有不同的表达。其表达产物通过受体或非受体酪氨酸激酶的活性，参与信号传导，在胚胎发育和着床过程中发挥作用。PTKs可受类固醇激素、生长因子、胚胎本身和一些化学因子的调控。对PTKs类癌基因在胚胎和妊娠期子宫内膜的不同表达的研究，可为不孕症的防治和辅助生殖技术提供理论基础。     

肿瘤分子靶向治疗的研究进展

近年来，随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，分子靶向治疗已成为肿瘤医学的发展方向。其中以受体酪氨酸激酶为治疗靶点的分子靶向治疗受到国内外肿瘤界的普遍关注。它的ErbB受体家族通过基因扩增、过度表达和突变导致信号传导的增加与很多肿瘤及其不良预后呈正相关。     

整合素连接激酶(ILK)在肿瘤中的作用

整合素连接激酶(integrin-linked kinase,ILK)是由Hannigan GE等于1996年确定并克隆出来的一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,是一种具有多种生物学活性的信号通路中的整合素受体的细胞质效应分子,参与了生物体内多种信号通路,包括整合素、生长因子和Wnt信号传导通路,在细胞外基质(extracellular matrix,ECM)介导的信号传导中发挥着关键作用[1]。它通过与整合素β亚单位的结合与整合素共同介导细胞与细胞外基质的连接,影响细胞外信号向下游的传递,对细胞的生长、分化、铺展、迁移及细胞凋亡、细胞周期、细胞粘附、增殖等进行调控,在…     

针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展

随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。笔者综述了近年来DNA拓扑异构酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、肿瘤新生血管生成抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶／蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶体（PI3K-AKT-mTOR）信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的临床应用和临床研究进展。     

CDK5 与EMT 相关蛋白在头颈部鳞状细胞癌中异常表达的相关性研究

目的探讨头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中细胞周期素依赖蛋白激酶5（CDK5）及上皮间充质转化（EMT）相关蛋白N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）及E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达,以及CDK5 的表达与患者预后的关系。方法免疫组化方法检测55 例HNSCC 患者癌组织中CDK5 及EMT 相关蛋白的表达情况;分析不同临床病理特征患者CDK5 及EMT 相关蛋白表达的差异,CDK5 与EMT 相关蛋白表达的相关性,以及CDK5 表达与患者生存之间的关系。结果CDK5 高表达率在有淋巴结转移患者中高于无淋巴结转移患者（91.67% vs 30.23%, P < 0.05）,在T3~T4 期患者中高于T1~T2 期患者（85% vs 20%, P < 0.05）;有淋巴结转移患者N-cadherin、Vimentin 高表达率高于无淋巴结转移的患者（75.00% vs 6.98%; 91.67% vs 27.91%, 均P < 0.05）,E-cadherin 高表达率低于无淋巴结转移的患者（8.33% vs 86.05%, P < 0.05）;CDK5 与N-cadherin、Vimentin 表达呈正相关,与E-cadherin 表达呈负相关（rs 分别为0.512、0.443、-0.363,均P < 0.01）;CDK5 高表达患者3 年生存率低于低表达患者（37.5% vs 87.0%,Logrank χ2=12.678,P < 0.01）。结论CDK5 及EMT 相关蛋白在转移性HNSCC 中异常表达;CDK5 的表达状态对预测 HNSCC 患者的预后有一定价值。     

免疫炎症反应在肺动脉高压中作用的研究进展

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)是一种伴有中、小肺动脉阻塞的心肺疾病。该文查阅国内外最近的研究文献,介绍PAH中免疫炎症反应的改变,阐述炎症因子、免疫细胞、Rho激酶和基因在PAH疾病的发生和发展的重要作用。大量临床前和临床研究已经证明PAH动物模型中免疫反应的异常,该文将以免疫炎症反应机制为基础,提出治疗或缓解PAH疾病的新的治疗策略和途径,为寻找和发现PAH潜在的药物靶点提供理论依据。     

靶向鞘氨醇激酶信号通路:一种治疗血液肿瘤的新策略（英文）

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是重要的磷脂代谢产物并介导广泛的生物学效应,包括细胞增殖、存活和迁移等。S1P在细胞内由鞘氨醇激酶(SphK)使鞘氨醇磷酸化而形成。S1P代谢的异常调节已经成为血液肿瘤发生发展的重要环节。利用抑制剂、激动剂及抗体等靶向SphK-S1P信号通路(包括S1P受体及参与合成和降解的关键酶)已经成为血液肿瘤的新治疗策略。本文综述了SphK-S1P的重要生理作用,重点阐述了其异常调节机制及其靶向治疗在血液肿瘤中病理生理过程中的重要性。首先对磷脂代谢和信号调控进行了概述,然后总结了S1P的合成、代谢、病理和生理作用、异常调节机制以及在血液肿瘤中靶向策略。另外,还讨论了靶向SphK信号通路在新药研发中的前景和重要性。