Does excess iron play a role in breast carcinogenesis? an unresolved hypothesis

Free iron is a pro-oxidant and can induce oxidative stress and DNA damage. The carcinogenicity of iron has been demonstrated in animal models, and epidemiologic studies have shown associations with several human cancers. However, a possible role of excess body iron stores or of elevated iron intake in breast carcinogenesis has received little attention epidemiologically. We propose that iron overload and the disruption of iron homeostasis with a resulting increase in free iron may contribute to the development of breast cancer, and we summarize the relevant evidence from mechanistic studies, animal experiments, and studies in humans. Over time a high intake of iron can lead to iron overload. Furthermore, body iron stores increase in women following menopause. Reactive oxygen species produced by normal aerobic cellular metabolism can lead to the release of free iron from ferritin. In the presence of superoxide radical and hydrogen peroxide, stored ferric iron (Fe³⁺) is reduced to ferrous iron (Fe²⁺), which catalyzes the formation of the hydroxyl radical (*OH). *OH in turn can promote lipid peroxidation, mutagenesis, DNA strand breaks, oncogene activation, and tumor suppressor inhibition, increasing the risk of breast cancer. In addition to its independent role as a proxidant, high levels of free iron may potentiate the effects of estradiol, ethanol, and ionizing radiation—three established risk factors for breast cancer. In order to identify the role of iron in breast carcinogenesis, improved biomarkers of body iron stores are needed, as are cohort studies which assess heme iron intake. Ultimately, it is important to determine whether iron levels in the breast and iron-induced pathology are higher in women who go on to develop breast cancer compared to women who do not.     

脓毒血症大鼠肝脏血红素加氧酶的变化及作用

目的 :探讨脓毒血症时肝脏血红素加氧酶 (HO)的变化及作用。方法 :盲肠结扎穿孔法复制大鼠腹膜炎脓毒血症模型 ,术后 9h和 18h测心功能指标及血压 ,取肝脏测 HO活性和 MDA含量 ,NorthernBlot测 HO- 1m RNA表达。腹腔注射锌原卟啉 IX(Zn PPIX)抑制 HO活性。结果 :9h组心功能指标及血压无明显变化 ,MDA含量增加 4 9.2 % (P<0 .0 5 ) ;18h组血压下降、心功能降低 ,MDA含量升高14 1.6% (P<0 .0 1)。 9h组与 18h组 HO- 1m RNA表达分别比对照组增加 78.2 %与 83.1% ,HO活性分别比对照组升高 112 .5 % (P<0 .0 1)与 12 0 .6% (P<0 .0 1) ;应用 Zn PPIX后 ,9h组与 18h组 HO活性比未用抑制剂时分别降低 5 2 .4 % (P<0 .0 1)与 5 1.0 (P<0 .0 1) ,MDA含量分别比未用抑制剂组增高4 8.5 %与 5 6.7% ;结论 :脓毒血症时肝脏 HO- 1m RNA表达增加、HO活性增强 ,在此病理过程中 HO具有抗氧化损伤作用     

血红素氧合酶在糖尿病大鼠阴茎海绵体的表达

目的 检测血红素氧合酶1和2( HO-1/HO-2)在糖尿病(DM)大鼠阴茎海绵体(CC)的表达变化,探讨其在糖尿病相关勃起功能中的作用.方法 SD雄性大鼠50只,随机取30只制作糖尿病模型,余20只为正常对照.4周和8周后用阿扑吗啡试验评价大鼠勃起功能;免疫组织化学法及Western blot法检测HO-1、HO-2在大鼠CC内的表达部位及水平.结果 DM大鼠勃起次数在4周(2.17±0.94)和8周(0.85±1.07)时与对照组[4.0±1.15(4周);4.2±1.32(8周)]比均下降(P＜0.01),HO-1在4周(32.87±3.22)和8周(20.65±2.34)时的表达高于相应对照组[13.52±3.25(4周);12.35±2.29(8周)],P＜0.01,但8周较4周表达降低(P＜0.01),HO-2在4周(14.32±1.21)和8周(8.82±2.35)时的表达均低于相应对照组[20.91±2.07(4周);21.02±2.10(8周)],P＜0.01,且随时间逐渐加重(P＜0.01);对照组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 糖尿病造成大鼠勃起功能下降,可能与HO在DM大鼠CC内的表达降低密切相关.     

乌司他丁预处理对大鼠双下肢缺血再灌注肺损伤的保护作用

目的 观察乌司他丁预处理对大鼠双下肢缺血再灌注肺损伤的保护作用.方法 将48只雄性大鼠分为假手术组（C组）、缺血再灌注组（R组）和乌司他丁预处理组（U组）,每组16只.再灌注2h和4h末取肺组织制备石蜡标本,用免疫组化法测定血红素加氧酶-1（HO-1） 的半定量和定位表达,新鲜肺组织测量湿/干比重,免疫印记法显示HO-1蛋白表达水平.结果 C组和U组大鼠再灌注2h和再灌注4h肺组织的湿/干比重与R组比较差异有统计学意义（P＜0.05）.R组再灌注2h、4h肺组织HO-1的表达与C组比较差异有统计学意义（P＜0.05）,U组再灌注2h、4h肺组织HO-1的表达与C组和R组比较差异有统计学意义（P＜0.05）,同时降低肺湿/干比重.结论 乌司他丁预处理可以通过持续上调HO-1的表达而发挥肺保护作用,从而防止肺水肿的发生.     

短时间缺血诱导亚铁血红素氧化酶-1对大鼠80%肝切除的影响

目的：观察短时间缺血对大鼠80％肝切除术后肝功能的影响，并对其作用机制进行探讨。方法：12只大鼠分成两组，缺血组肝右叶缺血15min,24h后行缺血肝叶亚铁血红素氧化酶－1免疫组化染色和ATP酶活性测定，同时行肝左叶和尾状叶切除，观察肝切除前，肝切除后1d,2d,3d和第5d肝功能指标GOT，GPT和LDH变化，第5d测定肝再生指数。结果：缺血组缺血后24h，肝细胞亚铁血红素氧化酶－1染色强阳性，并由中央小静脉周围向汇管区逐渐减弱，两组肝ATP酶活性无差异；80％肝切除后第5d,缺血组血清GOT，GPT和LDH明显低于对照组（P＜0．05），肝功能恢复较对照组快，两组肝再生指数无明显差异（P＞0．05），结论：肝缺血15min后24h，肝细胞亚铁血红素氧化酶－1被大量诱导产生，短时间缺血可以改善肝切除术后肝功能，缺血组肝切除术后肝功能的迅速改善可能与亚铁血红素氧化酶－1的诱生有关。     

重组血红素氧合酶-1基因腺相关病毒对慢性脑缺血大鼠认知功能的影响

目的 观察重组血红素氧合酶-1（HO-1）基因腺相关病毒（AAV）对慢性脑缺血大鼠认知功能的影响。方法 40只健康雄性SD大鼠，随机分为5组（n=8）：假手术组（SH组）、慢性脑缺血1月组（11组）、慢性脑缺血3月组（13组）、基因治疗1月组（G1组）和基因治疗3月组（G3组）。SH组、11组及13组大鼠小脑延髓池注射生理盐水10μl，1周后I1组和I3组结扎双侧颈总动脉造成脑缺血，并分别观察1个月或3个月，SH组仅分离颈总动脉不结扎。G1组和G3组小脑延髓池注射重组HO-1基因AAV，1周后结扎双侧颈总动脉，分别观察1个月或3个月。跳台法测试大鼠学习、记忆能力，免疫组化法测定海马HO-1蛋白的表达，逆转录．聚合酶链反应测定海马HO-1mRNA的表达。结果 与SH组比较，I1组、I3组学习、记忆能力下降（P〈0．05），I1组、I3组间差异无统计学意义；G1组学习能力下降（P〉0．05）。G1组学习、记忆能力强于I1组，G3组学习、记忆能力强于I3组（P〈0．05），G1组、G3组间学习、记忆能力差异无统计学意义。SH组、I1组、I3组海马有少量散在的HO-1蛋白表达和HO-1mRNA（390bp）基础表达。G1组和G3组海马HO-1蛋白和HO-1mRNA表达高于SH组、I1组和I3组（P〈0．05）。结论 小脑延髓池注射重组HO-1基因AVV可改善慢性脑缺血大鼠的认知功能。     

细胞穿透肽PEP-1导入血红素加氧酶-1蛋白对大鼠肾缺血再灌注损伤的影响

目的 评价细胞穿透肽PEP-1导入血红素加氧酶-1(HO-1)蛋白对大鼠肾缺血再灌注损伤的影响.方法 健康雄性SD大鼠18只,周龄7～9周,体重210 ～ 260 g,采用随机数字表法,将其随机分为3组(n=6):假手术组(S组)、肾缺血再灌注组(I/R组)和融合蛋白PEP-1/HO-1+肾缺血再灌注组(HO组).采用夹闭双侧肾动脉45 min恢复灌注的方法制备大鼠肾缺血再灌注损伤模型.HO组于夹闭双侧肾动脉前30 min时静脉注射融合蛋白PEP-1/HO-1.于再灌注6h时取右侧颈总动脉血样,测定血清BUN和Cr浓度;取肾组织检测MDA含量和SOD活性;采用免疫组化法检测肾组织HO-1的表达.结果 与S组比较,I/R组和HO组肾组织MDA含量、血清BUN和Cr浓度升高,肾组织SOD活性降低,HO-1蛋白表达上调(P＜0.05);与I/R组比较,HO组肾组织MDA含量、血清BUN和Cr浓度降低,肾组织SOD活性升高,HO-1蛋白表达上调(P＜0.05).结论 细胞穿透肽PEP-1将HO-1蛋白成功导入肾组织,导入的HO-1蛋白通过抑制脂质过氧化反应减轻肾缺血再灌注损伤.     

辛伐他汀和氨氯地平对实验性兔动脉粥样硬化进程中HO／CO系统的影响

目的探讨血红素加氧酶．一氧化碳系统在动脉粥样硬化中的变化、相互关系及辛伐他汀、氨氯地平对动脉粥样硬化进程中血红素加氧酶-一氧化碳的影响。方法家兔予以高胆固醇饮食（n=24）18周,8周后改用普通饮食并随机分为三组,模型组停用高胆固醇饮食,改普通饮食（n=8）;辛伐他汀组给予喂饲辛伐他汀进行药物干预8周,氨氯地平组给予喂饲氨氯地平进行药物干预8周（n=8）。同时设正常对照组（n=8）：给予普通饲料喂养16周。然后取静脉血分别用Chalmers A．H、硝酸还原酶法测定各实验组血中CO,取主动脉组织用免疫组织化学方法测定主动脉组织中HO-1的表达;并比较组间各项参数的差异。结果16周末模型组血脂水平、血浆一氧化碳水平、血红素加氧酶-1表达较对照组明显升高。辛伐他汀组血浆TC、TG、LDL下降明显,HDL升高;血浆一氧化碳水平及血红素加氧酶-1表达均明显降低。而氨氯地平组血脂无明显变化;血浆一氧化碳水平、血红素加氧酶-1表达亦明显降低。结论动脉粥样硬化进程中,辛伐他汀、氨氯地平均可以通过下调血红素加氧酶／一氧化碳系统而延缓动脉粥样硬化进程。     

布地奈德对哮喘大鼠模型肺组织血红素氧合酶-1的调控作用

目的：研究大鼠哮喘模型肺组织血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白及基因表达特点,以及布地奈德(budesonide,BUD)对HO-1蛋白及基因表达的影响。方法：用卵清蛋白(OVA)致敏、激发大鼠建立哮喘动物模型,并在致敏、激发过程中分别经地塞米松(DXM) 、血晶素(Hemin)及BUD处理。分别测定激发后各组动物全血COHb 的百分比含量;计算肺泡灌洗液（BALF）沉渣中细胞总数和分类百分比;进行支气管周围炎性细胞浸润评分;利用免疫组化和RT-PCR检测方式观察HO-1在哮喘大鼠肺组织的蛋白及基因表达。结果：肺组织的病理改变及BALF细胞学检测显示Hemin (H)组、DXM (D)组和BUD (B)组炎性细胞浸润较哮喘(A)组有显著减轻(P<0.01或P<0.05）。与对照(C)组相比,A、H、D和B组HO-1蛋白、基因表达以及碳氧血红蛋白(COHb)含量显著性升高(P<0.01);而与A组相比,H、D和B组HO-1蛋白及mRNA表达亦显著升高(P<0.01或P<0.05）;D组和H组COHb含量显著升高（P<0.05）。结论：哮喘大鼠的肺组织HO-1表达水平及活性显著增加,提示HO-1可能参与了哮喘的发病过程;HO-1对大鼠哮喘模型气道炎症有保护作用;BUD和DXM对大鼠哮喘模型气道炎症有保护作用,可能通过上调肺组织HO-1表达实现。