Preclinical Drug Metabolism in the Age of High-Throughput Screening: An Industrial Perspective

With the advent of genomics, combinatorial paradigms and high-throughput screen (HTS)-based pharmacological testing, the number of compounds flowing through the discovery pipeline is likely to escalate. At the same time, with increased knowledge of the human drug-metabolizing enzymes and the availability of in vitro absorption-metabolism (AM) models, Preclinical Drug Metabolism is poised to meet the challenges of HTS. In order to be successful, however, a rational HTS strategy (vs. serendipitous HTS) has to be employed. Such a strategy is based on automation, validation and integration of in vitroAM models and database management (AVID). A generalized strategy for rational (AVID-based) HTS in Preclinical Drug Metabolism is described briefly.     

小鼠不完全性脑缺血、再灌注时脑膜血流量的变化及尼莫地平的作用

目的：观察双侧颈总动脉阻断后脑血流的变化。方法：结扎双侧颈总动脉观察小鼠不完全性脑缺血及其再灌注时脑膜血流量的变化。结果：结扎颈总动脉后小鼠脑膜血流量在几秒钟内骤然下降，血流量较结扎前降低约８５．９％±６．４５％。同时血管中红细胞运动近停滞状态，血管再通时脑血流处于低灌注状态，血流量下降３４．４７％±１１．６９％，此时脑缺血再灌后脑组织实际上处于一种慢性缺血状态。再灌注１０ｄ后，小鼠脑海马ＣＡ１区神经细胞数明显减少。尼莫地平可以解除再灌注时的脑血流低灌状态。并防止由此所引起的脑海马ＣＡ１区神经细胞的缺失。结论：缺血后及时给予尼莫地平具有积极的治疗意义。     

Reactive oxygen species and human spermatozoa: physiology and pathology

The role of reactive oxygen species (ROS) in the pathophysiology of human sperm function has been emphasized in recent years. ROS production in semen has been associated with loss of sperm motility, decreased capacity for sperm–oocyte fusion and loss of fertility. There is a current presumption that the most prolific source of ROS in sperm suspensions is an NADPH oxidase located in leukocytes or in spermatozoa which produces superoxide which is further converted to peroxide by the action of superoxide dismutase. Hydrogen peroxide has been recognized as the most toxic oxidizing species for human spermatozoa, which are very sensitive to lipid peroxidation owing to the high content of polyunsaturated fatty acids in their plasma membrane, though this is not the sole mechanism by which sperm function might be impaired by ROS. Although the excessive production of ROS is detrimental to human spermatozoa, there is a growing body of evidence which suggests that ROS are also involved in the physiological control of some sperm functions. This review focuses on the nature and source of the ROS generated by human spermataozoa as well as their operational mechanisms and their effects, which may be detrimental or beneficial.     

地塞米松促胎儿肺成熟的三种用药方式对母体糖代谢的影响

【目的】探讨地塞米松的用药方式对孕妇糖代谢的影响。【方法】对 1999年 9月至 2 0 0 1年 1月在本院住院的15 0名不同用药方式使用地塞米松促胎儿肺成熟的孕妇进行研究 ,在用药前及用药后 18～ 2 4h抽取肘前静脉血查空腹血糖、血浆C肽 ,糖负荷后 2h血糖、血浆C肽。【结果】使用地塞米松后 ,空腹血糖值、糖负荷后 2h血糖值、空腹C肽及糖负荷后 2hC肽值较用药前高 ;用药方式对母体空腹血糖值和空腹C肽值的影响差异无统计学意义 (P >0 0 5 ) ,对母体糖负荷后 2h血糖值和糖负荷后 2hC肽值的影响差异有统计学意义 (P <0 0 5 ) ;不同糖代谢状态的受试者使用地塞米松后 ,空腹C肽值、糖负荷后 2hC肽值的改变差异有统计学意义 (P <0 0 5 )。【结论】孕妇使用地塞米松促胎儿肺成熟对母体的糖代谢均有一定程度的影响 ,用药过程中和用药后需严密监测母体血糖和胎儿宫内状况     

大蒜素对脑局灶缺血大鼠血小板活化功能及其结构的影响

目的：观察大蒜素对脑局灶缺血大鼠血小板活化功能或轻药物诱导的血小板活化功能及其结构的影响。方法：（1）将SD大鼠随机分为（空白组、大蒜素大剂量组和小剂量组）3组，于末次给予试药1．5h后颈总动脉插管取血，加入诱导剂二磷酸腺苷（ADP）或胶原，测定血小板最大聚集率；（2）采用化学刺激（FeCl3)诱导血栓闭塞法制备大鼠急性大脑中动脉血栓模型，随机分为（假手术组、模型组、大蒜素大剂量组和小剂量组）4组，给药方法同实验（1），颈总动脉插管取血后分离血浆，测定血浆血栓烷B2（TXB2）、6－酮－前列腺素F1α(6-keto-PGF1α）含量；（3）加入ADP孵育激活性，离心得到血小板沉淀块，透射电镜下观察血小板的超微结构。结果：与空白组或模型组相比，大蒜素大剂量组（10mg/kg)、小剂量组（5mg/kg)均可显著抑制药物诱导的血小板聚集（P＜0．01），且大剂量组显著优于小剂量组（P＜0．05）；均可明显降低模型大鼠血浆TXB2的含量，降低TXB2／6－keto-PGF1α比值，大剂量组还显著升高血浆中6－keto-PGF1α水平（P＜0．05，P＜0．01）；可明显抑制血小板活化过程中超微结构的改变，且有一定的量效关系。结论：大蒜素可能通过抑制血小板聚集，抑制血小板活化时大量释放的活性肽TXA2、促进恢复TXA2／PGI2平衡，抑制血小板激活释放过程中超微结构的改变，从而对脑梗塞起治疗作用。     

急性脑血管病肿瘤坏死因子-α的临床研究

目的：探讨肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在急性脑血管病（ACVD）中的作用及其变化的临床意义。方法：选取95例ACVD患者，并设性别及年龄相匹配的血清对照组（20例）及脑脊液对照组（10例）。应用酶联免疫吸附法（ELISA）于发病后第1、3、7、14d测定血清和脑脊液中TNF-α。结果：①三种脑血管病患者血清TNF-α动态变化存在差异，脑出血和脑梗死组的峰值单间为发病后第3d，而蛛网膜下腔出血（SAH）组为第1d。②脑梗死患者血清TNF-α水平与梗死面积、神经功能缺损程度及病情恶化与否相关。③SAH组于发病后第1d、3d、7d脑脊液TNF-α值高于血清，14d时降至对照组水平并与血清无差异。结论：①脑梗死患者血清TNF-α的动态观察，可为临床预测梗死灶大小、神经功能缺损程度及病情恶化与否提供依据。②发病早期的脑梗死患者若CT未能显示病灶时，血清TNF-α的明显升高有助于临床诊断和治疗。③SAH患者脑脊液中TNF-α水平明显高于血清，进一步提示脑内神经组织可产生TNF-α。脑脊液中TNF-α的持续明显升高可能与SAH后脑血管痉挛有关。④TNF-α参与了ACVD的炎性反应过程，早期抑制TNF产生及抗炎性反应的治疗可能具有潜在的临床价值。     

尿激酶对脑梗死特异性烯醇化酶的影响及其临床意义

目的：探讨尿激酶与急性脑梗死（ACI）患者特异性烯醇化酶（NSE）的关系。方法：该实验采用酶联免疫吸附法（EusA）测定脑梗死常规治疗组、尿激酶治疗组血清NSE水平。结果：尿激酶组NSE值显著低于ACI常规治疗组。结论：尿激酶能降低血清酶活性，使已形成的纤维蛋白水解，从而缩小梗死灶体积，改善脑缺血、缺氧，从而起到保护脑细胞的作用。     

应用射频技术阻断神经纤维的研究

目的　探讨应用射频技术行选择性脊神经后根切断术和验证其阻断神经纤维的可行性。方法　将 4 5只大鼠随机分成 3组 ,以实验确定的射频技术、苯酚注射、切断 3种方法阻断其坐骨神经 ,对阻断前和阻断后不同时间内坐骨神经功能进行评价 ,评价方法采用坐骨神经功能指数和神经组织形态学的轴突通过率。结果　射频组、切断组 2组大鼠的坐骨神经功能指数、轴突通过率差异均无显著性 (P >0 .0 5 ) ,而苯酚注射组的上述指标与前述 2组差异均有显著性 (P <0 .0 5 )。结论　直视下应用射频阻断神经 ,可以取得与切断神经相同的效果     

窒息鼠脑组织型纤溶酶原激活物活性变化与脑水肿的关系

目的：探讨窒息对鼠脑分泌组织型纤溶酶原激活物（TPA）的影响与脑水肿的关系。方法：通过“延迟剖宫产术”致胎鼠宫内窘迫，实验分空白对照组，窒息15min组，窒息30min组，窒息15min复氧30min组，窒息30min复氧30min五个实验组，每组各取8例测试脑组织TAP的活性及含水量，结果：窒息后鼠脑TPA活性与含水量均升高（P＜0．01），结论：窒息可致TAP活性增高，同时发生脑水肿，高活性的TPA可能是脑缺氧缺血致不可逆神经元损伤的一个重要媒介。