碳青霉烯类抗生素的发展与展望

碳青霉烯类抗生素为一组具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素,对β-内酰胺酶相当稳定,杀菌活性优于头孢菌素类抗生素,是治疗产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶等多重耐药菌所致院内严重感染的首选药物。本文简述碳青霉烯类抗生素的发展史,着重介绍亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等药物的特点及临床地位。     

美罗培南三水合物的合成

目的合成碳青霉烯类抗生素美罗培南.方法以羟脯氨酸为起始原料,经5步反应合成得到侧链(2S,4S)-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(V),V与(1R,5R,6S)-2-(二苯氧基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯(Ⅵ)经取代、氢化、大孔吸附树脂柱色谱纯化得到美罗培南三水合物,总收率为13.9%(以羟脯氨酸计).结果与结论合成了美罗培南三水合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱和热重分析确证.     

重症感染患者美罗培南血药浓度与不良反应相关性

目的：评估重症感染患者使用美罗培南造成的不良反应是否与浓度有关并确定造成不良反应发生的浓度阈值。方法：回顾性分析2017年1月至2018年12月间某院重症监护室连续使用美罗培南治疗重症感染并进行了治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）的患者。不良反应的考察包括神经毒性、肾毒性、肝毒性以及抗生素所致的难辨梭菌感染（clostridium difficile infection,CDI）。是否发生美罗培南相关的不良反应是通过观察分级法、临床评估以及血清相关标志物来判断的。最后将获得的不良反应数据和TDM数据进行相关性的回归分析。结果：本研究共获得了87人次美罗培南的药物浓度数据,发生神经毒性反应和肾毒性的患者其美罗培南谷浓度（C_min）都显著性高于未发生的患者（P<0.01）,但是未发现肝毒性和CDI的发生与美罗培南谷浓度（C_min）有相关性。进一步通过受试者工作曲线（receiver operating characteristic,ROC）分析得到,神经毒性的美罗培南谷浓度阈值为C_min>27.4 mg·L^-1;而造成肾毒性的阈值为C_min>27.1 mg·L^-1。结论：本研究揭示了重症感染患者美罗培南谷浓度与神经毒性、肾毒性的相关性,并获得了造成毒性反应的美罗培南谷浓度阈值。临床在应用美罗培南治疗重症感染时,一方面要考虑疗效,另一方面也不能忽视美罗培南可能带来的不良反应。运用TDM定期进行药物浓度监测或许是一个有效的减少不良反应发生的手段。     

1例临床药师参与美罗培南联用丙戊酸钠的临床实践

目的 总结临床药师参与1例颅脑术后患者美罗培南联用丙戊酸钠的临床实践,为患者合理用药提供参考建议。 方法 临床药师通过分析1例颅脑术后美罗培南联用丙戊酸钠引起丙戊酸钠血药浓度明显下降的案例,提出血药浓度监测和给药方案建议,并通过文献复习为后续相似的案例提供用药参考。 结果与结论 碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠可导致丙戊酸钠血药浓度明显下降,临床可通过调整抗癫痫药物、抗感染药物或加强患者的监测,取得良好的治疗效果。     

头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南轮换性治疗降低产超广谱β-内酰胺酶和耐碳青霉烯类大肠埃希菌的发生率

目的 观察使用头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南治疗感染产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希氏菌(extended spectrum β-lactamase producing Escherichia coli,ESBLs-E.coli)肺炎患者的临床疗效,轮换性治疗降低产ESBLs-E.coli和耐碳青霉烯类大肠埃希菌(carbapenem resistant E.coli,CR-E.coli)的发生率。方法 将2019年6月—2021年6月青岛大学上海临床医学院呼吸内科轻中度肺部感染ESBLs-E.coli的419例患者按照如下治疗方案分3组：采用头孢哌酮/舒巴坦治疗14 d的104例患者为舒普生组;采用美罗培南治疗14 d的127例患者为美平组;先用头孢哌酮/舒巴坦治疗7 d,再用美罗培南治疗7 d的188例患者为轮换组。3组患者除抗菌药物使用方法不同外其他治疗方案一致,14 d后观察3组患者的临床疗效,连续3 d采集全部治疗未痊愈患者肺泡灌洗液做细菌培养鉴定及药敏分析,对治疗后患者肺泡灌洗液培养出ESBLs-E.coli及CR-E.coli的例数进行统计分析。结果 3组患者治疗后临床疗效比较无统计学差异,轮换组未痊愈患者肺泡灌洗液检测出的E.coli对头孢三代(头孢噻肟、头孢曲松)和碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、厄他培南)的耐药率与其他2组比较有显著性差异(轮换组的耐药率显著低于其他2组,P<0.05)。治疗后舒普生组、美平组、轮换组未痊愈患者肺泡灌洗液分别检出ESBLs-E.coli 63,66,53例,舒普生组与美平组比较差异无统计学意义,轮换组检出例数与其他2组比较均有显著性差异(轮换组检出率显著低于其他2组,P<0.05)。治疗后舒普生组、美平组、轮换组未痊愈患者肺泡灌洗液分别检出CR-E.coli 7,8,2例,舒普生组与美平组比较差异无统计学意义,轮换组检出例数与其他2组比较均有显著性差异(轮换组检出率显著低于其他2组,P<0.05)。结论 使用头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南治疗感染ESBLs-E.coli肺炎患者的临床疗效无显著性差异,使用头孢哌酮/舒巴坦与美罗培南轮换性治疗可有效降低ESBLs-E.coli和CR-E.coli的发生率。     

多黏菌素与美罗培南联合应用对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌多黏菌素异质性耐药的体外抗菌活性分析

目的 评价多黏菌素与美罗培南的联合使用对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌多黏菌素异质性耐药的体外抗菌活性。方法 收集2021年1月至12月首都医科大学附属北京友谊医院临床分离碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)381株。采用微量肉汤稀释法检测多黏菌素及美罗培南的最低抑菌浓度(MIC)。采用群体谱分析方法(PAPs)分析敏感菌株对多黏菌素的异质性，通过PCR扩增筛选耐药基因，根据结果分析部分菌株的时间-杀菌曲线，评价联合用药抑菌效果。结果 381株肺炎克雷伯菌经过微量肉汤稀释法检测，未见多黏菌素耐药菌株，全部菌株对美罗培南均耐药。PAPs分析显示对多黏菌素异质性耐药的菌株比例为95%(38/40)。根据CRKP耐药基因的检测筛选3株携带不同耐药基因菌株进行的时间-杀菌曲线分析结果显示，与单独用药相比，低浓度联合用药即可在短时间内起到杀菌作用。结论 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对多黏菌素的异质性耐药率较高。多黏菌素与美罗培南的联合应用在体外可以对异质性耐药CRKP表现出很好的杀菌活性。     

Prevalence of antimicrobial resistant genes in Bacteroides spp. isolated in Oita Prefecture,Japan

IntroductionBacteroides spp. are the most common anaerobic bacteria isolated from the human gastrointestinal tract. Several resistant genes are present in Bacteroides spp. However, most studies have focused on the prevalence of the c?A gene in Bacteroides fragilis alone. We assessed the susceptibility to antimicrobial agents and the prevalence of cepA, cfiA, cfxA, ermF, nim, and tetQ genes in Bacteroides strains isolated from clinical specimens in our hospital.MethodsWe isolated 86 B. fragilis and 58 non-fragilis Bacteroides strains from human clinical specimens collected from January 2011 to November 2021. Resistance against piperacillin (PIPC), cefotaxime (CTX), cefepime (CFPM), meropenem (MEPM), clindamycin, and minocycline was determined.ResultsThe resistant rates of penicillins and cephalosporins in non-fragilis isolates were significantly higher than those in B. fragilis isolates. In B. fragilis isolates, the resistant rates of PIPC, CTX, and CFPM in cfxA-positive isolates were significantly higher than those in cfxA-negative isolates (71% vs. 16%, 77% vs. 19%, and 77% vs. 30%, respectively). Thirteen B. fragilis isolates harbored the cfiA gene, two of which were resistant to MEPM. Six of the 13 cfiA-positive B. fragilis isolates were heterogeneously resistant to MEPM.ConclusionIt is important to evaluate the use of MEPM as empirical therapy for Bacteroides spp. infections, considering the emergence of carbapenem resistance during treatment, existence of MEPM-resistant strains, and heterogeneous resistance.     

超高效液相色谱-串联质谱法测定人血清美罗培南浓度的研究

<正>美罗培南是一种抗菌谱较广的碳青霉烯类抗生素，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等病原体具有很强的抗菌活性，临床上主要用于多重耐药菌感染的治疗^[1-2]。静脉给予美罗培南后，其在体内分布广，大部分药物以原型经肾脏排出，半衰期约为1 h^[3]。美罗培南属于时间依赖性抗生素，具有相对较长的抗生素后效应，且血浆中的抗生素浓度超过致病菌的最低抑制浓度才能达到足够的杀菌效果；