Cocrystal and Salt Forms of an Imidazopyridazine Antimalarial Drug Lead

Cocrystallization and salt formation were used to produce new multicomponent forms of a novel antimalarial imidazopyridazine drug lead (MMV652103) that displayed improved physicochemical properties. The drug lead had earlier shown good in vitro potency against multidrug resistant (K1) and sensitive (NF54) strains of the human malaria parasite Plasmodium falciparum, and high in vivo efficacy in both Plasmodium berghei and Plasmodium falciparum mouse models. A major drawback of MMV652103 is its limited aqueous solubility. Various new supramolecular products, including several multicomponent solid forms, are reported here, namely 3 cocrystal forms with the dicarboxylic acid coformers adipic acid, glutaric acid, and fumaric acid, and a salt form with malonic acid. These were characterized by thermal methods and their structures elucidated by single-crystal X-ray diffraction. A customized solubility experiment was performed in fasted-state simulated intestinal fluid for comparison of the solubility behavior of each new form of the drug lead with that of the untreated starting material. All of the multicomponent forms showed an improvement in the maximum concentrations (C_max) attained by the drug lead and the rate at which it dissolved. The recorded C_max values exceeded the concentration of the untreated compound by factors in the range 4.6-5.6.     

糖基化白蛋白促内皮细胞小管样结构形成及其机制

目的 观察糖基化牛血清白蛋白(advanced glycated bovine serum albumin, AGE-BSA)对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)小管样结构(tubule like structure,TLS)形成的影响并探讨其可能机制.方法 实验设实验组、实验对照组和空白对照组.实验组设25、50、100 μg/ml 3个AGE-BSA浓度;同时设置相同浓度的牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)作为实验对照组;内皮细胞完全培养基作为空白对照组.各组设24、48、72 h 3个时相点,采用三维胶TLS形成实验和ELISA方法分别检测不同浓度AGE-BSA作用下HUVEC在Ⅰ型胶原中形成TLS的长度以及HUVEC自分泌血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的浓度.结果 在24～72 h内,浓度为25～100 μg/ml的AGE-BSA比相同浓度的BSA使HUVEC培养上清中VEGF的量和在胶原中分化形成TLS的长度均明显增加(P＜0.05).结论 AGE-BSA可通过刺激VEGF自分泌促进内皮细胞TLS形成,提示糖基化终末产物可能参与糖尿病视网膜血管生成.     

人乳头状瘤病毒86E7重组蛋白的高效表达、纯化和表征

[目的]基因工程法构建谷胱甘肤S-转移酶(GST)-人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus)HPV86 E7融合蛋白表达质粒,高效表达、纯化、鉴定蛋白质和分析蛋白质的存在形式.[方法]GST-HPV86 E7融合蛋白基因与pGEX-6P-1载体连接成重组表达质粒pGEX-6P-1-GST-HPV86 E7,重组质粒转入BL21大肠杆菌,经IPTG诱导表达融合蛋白GST-HPV86 E7,柱上切除GST标签,Glutathione Sepharose 4B亲和层析纯化蛋白,SDS-PAGE、MALDI-TOF和色谱质谱联用系统分别用于蛋白质纯度分析、分子量测定和蛋白鉴定;非变性电泳和分子筛排阻色谱用于蛋白质四级结构的分析.[结果]HPV86 E7大肠杆菌中正确表达,基质辅助激光解析飞行时间质谱测得的HPV86 E7精确分子量为(11319.76±5.66)Da.反相高压液相色谱-电喷雾串联质谱鉴定的匹配肽段有11个肽段,氨基酸的覆盖率为90%.非变性PAGE和凝胶过滤层析实验观察到了HPV86 E7的单聚体、二聚体及多聚体.[结论]重组质粒pGEX-6P-1-GST-HPV86 E7成功构建,诱导后高效表达GST-HPV86 E7融合蛋白,HPV86 E7得到纯化,质谱分析证实表达蛋白为86E7蛋白,以多聚体形式存在.     

汉密顿抑郁量表的因素结构研究

目的探索和检验汉密顿抑郁量表在中国抑郁障碍人群中的因素结构。方法采用探索性因素分析和验证性因素分析的方法评价汉密顿抑郁量表在抑郁障碍人群中的因素结构。结果探索性主成分分析显示，汉密顿抑郁量表由8个因子组成，因素负荷为0．428—0．912，与原7因子模型不一致；验证性因素分析也不支持汉密顿抑郁量表的7因子结构模型。结论汉密顿抑郁量表在中国抑郁障碍人群中可能呈现多因子结构，不同人群体可能因子结构不同。     

雌激素对老年早期大鼠脑心脏毛细血管结构的影响

目的　探讨老年前期大鼠应用雌激素后脑、心微血管结构的变化 ,了解雌激素对脑、心血管的影响 ,为临床合理应用雌激素替代治疗提供实验依据。方法　制作老年早期衰老大鼠模型 ,通过内源性碱性磷酸酶显示法、动脉插管墨汁灌注观察应用雌激素后大鼠脑额叶、海马、下丘脑 ,心脏毛细血管结构的变化。结果　苯甲酸雌二醇组 (estradiolben zoate ,EB)脑额叶皮层、海马、下丘脑、心肌等部位毛细血管面积均明显高于对照组 (P <0 .0 5 )。结论　老年前期雌性大鼠应用雌激素后可影响脑、心脏微血管结构 ,改善心、脑供血     

液相色谱-质谱联用鉴定他克莫司的有关物质

采用液相色谱-质谱（LC-MS）联用技术研究他克莫司的有关物质。采用Agilent Eclipse Plus-C₁₈（150 mm × 4.6 mm,3.5 μm）色谱柱,以0.01%甲酸水溶液-乙腈-甲基叔丁基醚为流动相体系,对他克莫司及其强制降解试验样品中的有关物质进行梯度洗脱分离;电喷雾正离子化-四极杆-飞行时间串联质谱法（ESI-Q-TOF/MS）测定各有关物质的母离子及碎片离子的准确质荷比和元素组成,并解析鉴定有关物质的结构。在所建立的条件下,他克莫司与其有关物质分离良好,检测并鉴定出35个主要有关物质,其中2个分别为他克莫司的互变异构体Ⅰ和Ⅱ（他克莫司的有效成分）,3个为美国药典收载的已知杂质,其余30个为新鉴定的未知有关物质。研究结果可为他克莫司发酵生产过程的质量控制提供参考依据。     

北细辛根化学成分研究

[目的] 研究北细辛根乙醇提取部分的化学成分。[方法] 应用硅胶柱层析、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶、制备高效液相等方法分离纯化化合物,并通过核磁共振、质谱等方法对化合物进行结构鉴定。[结果] 从北细辛根二氯甲烷部分分离鉴定了15个化合物,分别为：（1R,2S,5R,6R）-5''-O-methylpluviatilol、咖啡酸甲酯、（2E,4E,8E）-N-isobutyl-2,4,8-decatrienamide、升麻酸、（1S,4S,5S）-5-isopropyl-2-methyl-2-cyclohexene-1,4-diol、（±）-asarinol A、对羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲酸、4-羟基-苯乙醇、对羟基肉桂酸、β-谷甾醇、L-细辛脂素、3,4-亚甲二氧基苯甲酸、卡枯醇和3,4-二甲氧基肉桂醇。[结论] 结果中前10个化合物1~10为首次从北细辛中分离得到。     

Er,Cr:YSGG激光联合粘结剂封闭牙本质小管的封闭效果

目的 通过扫描电镜观察,定量评估并比较自酸蚀粘结剂、Er,Cr:YSGG激光及其联合应用对牙本质小管的封闭效果.方法 将40颗人新鲜拔除的第三磨牙制备成1.5 mm厚的牙本质片,用35%磷酸处理10 s,采用简单随机分组法将标本随机分为四组:A组为空白对照组,不做任何处理;B组和C组为自酸蚀粘结剂组和Er,Cr:YSGG激光组,分别用Clearfil S3 Bond自酸蚀粘结剂和Er,Cr:YSGG激光进行表面处理;D组为Er,Cr:YSGG激光联合粘结剂组,先用Er,Cr:YSGG激光进行表面照射,后用自酸蚀粘结剂进行表面处理,扫描电镜下观察各组牙本质表面及纵剖面的超微结构.结果 (1)表面结构:A组牙本质小管口全部开放,清晰无玷污层;B组牙本质小管口表面覆盖大量晶体状结晶物,牙本质小管口明显缩窄;C组牙本质小管口表面呈凹凸不平的熔融状,牙本质小管口不规则地向管中心缩窄;D基本看不到牙本质小管口,牙本质表面覆盖有一层均匀的细结晶物.(2)纵剖面结构:A组牙本质小管呈条索状平行排列,小管内光滑无堵塞物;B组牙本质小管内可见长条状的致密树脂突堵塞物;C组牙本质小管内堵塞物进入牙本质小管深度较浅;D组牙本质小管内可见白色细条索状堵塞物,外部为一层均匀致密物质.(3)组间牙本质小管直径和面积比较,空白对照组>粘结剂组>激光组>联合组,组间牙本质小管堵塞率比较,联合组>激光组>粘结剂组,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 自酸蚀粘结剂,Er,Cr:YSGG激光,以及两者联合应用均能有效封闭牙本质小管,且联合组优于单独应用.     

矿物药玄明粉与无水硫酸钠的构效对比研究

目的 对比研究矿物药玄明粉与无水硫酸钠结构与药效差异,探索二者的作用机制。方法 采用AXIOS型X射线荧光光谱法对二者结构进行比较;采用小鼠胃排空、肠推进模型和复方地芬诺酯所致便秘模型对二者药效进行比较。结果 玄明粉有正交和立方两种晶型,无水硫酸钠只有正交晶型;除共有化学组成外,玄明粉还含有Al₂O₃、K₂O、SrO、ZnO、Cl^?,无水硫酸钠仅有Fe₂O₃;药效对比实验中,发现二者对小肠运动的影响具有显著性差异（P＜0.01）。结论 玄明粉与无水硫酸钠在结构和药效上存在一定的差异,实验结果可为临床应用提供参考依据。     

护士心理契约结构维度的探索性与验证性因素分析

目的 验证护士心理契约量表的结构维度,探讨其作为护理人力资源管理测评工作的有效性.方法 采用自编的护士心理契约量表对我国华中、华东、华南等地区14所不同等级和性质医院的402名在编护士进行横断面调查,并进行探索性因素分析、验证性因素分析及信度、效度分析.结果 护士心理契约医院责任和护士责任2个分量表分别由现实责任、发展责任和团队责任3个因子构成,其累积方差贡献率分别达59.612%和63.486%;三因素模型拟舍X2/dr分别为2.48和3.05,RMSEA分别为0.07和0.09;总体及各维度Cronbach's α为0.808～0.943;各维度与总量表的相关系数为0.772～0.931.结论 护士心理契约问卷具有良好的心理测量学特征,且三维结构是最理想的结构模型,可以作为护理人力资源管理的有效测评工具.