硼替佐米治疗白血病的研究进展

硼替佐米(bortezomib)是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂,通过抑制"泛素-蛋白酶体通路"抑制细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡,单用治疗多发性骨髓瘤有效率约40%,联合地塞米松治疗难治性或复发性多发性骨髓瘤有效率60%~80%[1,2].Kelley等[3]的研究,发现硼替佐米在体外可诱导部分白血病细胞株发生凋亡,提示有抗白血病效应.随着研究的深入,硼替佐米单药或联合其他化疗药物已逐渐应用于白血病的治疗.现就硼替佐米的抗肿瘤机制及其治疗白血病的现状做一综述.     

抑癌基因Smad4与胃肠道肿瘤

Smad4是一种肿瘤抑制基因，其编码的蛋白是转化生长因子-β（TGF-β）超家族细胞内信号转导和调节的中心分子。Smad4突变失活引起的TGF-β信号转导紊乱，导致肿瘤细胞对TGF-β的生长抑制作用逃逸，与胃肠道肿瘤的发生发展存在一定关系。突变的Smad4蛋白较野生型更易被泛素介导的蛋白酶体降解。     

泛素蛋白酶体系统与肾脏疾病

泛素蛋白酶体系统是ATP依赖的特异降解胞浆内蛋白的主要途径,它涉及DNA的修复、内质网中蛋白折叠的质量控制、细胞周期的调控、细胞凋亡、信号传导及转录活性的调节等.其成分的改变将引起蛋白降解异常,导致细胞功能紊乱.现已证明,一些肾脏疾病及肾组织损伤均与泛素蛋白酶体系统成分的缺陷或功能异常有关.     

白介素15与慢性阻塞性肺疾病大鼠骨骼肌降解的相关性研究

目的 研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型骨骼肌降解途径——泛素-蛋白酶体途径与白介素15(IL-15)的相关关系,为有效防治COPD患者骨骼肌蛋白高分解提供理论与依据.方法 成年雄性SD大鼠45只,分为模型组30只,健康组15只,采用反复熏香烟加气管内注入脂多糖法复制COPD大鼠动物模型.实时荧光定量PCR法和Western blot法分别检测大鼠膈肌、腓肠肌和肋间肌中E2-14K、MAFbx、Ub基因和蛋白表达.ELISA法检测大鼠血清、膈肌、腓肠和肋间肌中IL-15和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量.结果 COPD模型大鼠膈肌、腓肠肌和肋间肌中E2 14K、MAFbx、Ub基因和蛋白表达分别较健康组升高.COPD模型组大鼠血清、膈肌、腓肠肌和肋间肌中IL-15、TNF-α的水平较健康组升高.大鼠血清、膈肌、腓肠肌和肋间肌中IL-15和TNF-α水平呈正相关(血清r=0.75;膈肌r =0.81;腓肠肌r=0.82;肋间肌r=0.78,P值均＜0.05).膈肌、腓肠肌和肋间肌中IL-15均与E2-14K、MAFbx、Ub相对表达量呈正相关(膈肌r=0.88、r=0.86、r=0.87;腓肠肌r=0.85、r=0.87、r=0.76;肋间肌r=0.85、r =0.80、r=0.84,P值均＜0.05).大鼠造模结束后体质量净增长与血清、膈肌、腓肠肌和肋间肌中IL-15呈负相关(血清r=-0.90,膈肌r=-0.85,腓肠肌r=-0.82,肋间肌r=-0.82,P＜0.05).结论 在COPD模型大鼠中,IL-15可能通过TNF-α共同作用于泛素-蛋白酶体途径影响骨骼肌降解的作用.     

Lactacystin对大鼠行为学及黑质区TH、COX-2表达的影响

目的观察蛋白酶体抑制剂Lactacystin对大鼠行为学及黑质区酪氨酸羟化酶(TH)和环氧化酶2(COX-2)表达的影响。方法将30只SD大鼠随机分为两组各15只,水合氯醛腹腔注射麻醉后,采用立体定向技术在观察组和对照组大鼠一侧黑质区分别注射蛋白酶体抑制剂Lactacystin 10μg、等体积生理盐水,观察大鼠自主行为和阿扑吗啡诱导的旋转行为,应用免疫组化染色检测黑质区TH、COX-2。结果对照组大鼠未见行为异常;观察组大鼠出现进行性的运动迟缓、少动、震颤,注射阿朴吗啡后出现向健侧旋转运动。术后6周观察组黑质区TH蛋白表达较对照组明显减少(P<0.05),COX-2蛋白表达较对照组明显增强(P<0.05)。结论 Lactacystin能引起大鼠发生帕金森病样行为学改变,与其降低大鼠黑质区TH表达、诱导炎性介质COX-2表达有关。     

泛素蛋白酶体与心肌细胞凋亡研究进展

细胞凋亡可导致细胞缺失,进而促使心血管疾病的发生.泛素蛋白酶体途径作为细胞内蛋白质选择性降解途径之一,可通过死亡受体调节通路、线粒体凋亡通路、细胞周期调节通路和抗凋亡调节通路等多种通路参与调控细胞凋亡.以泛素蛋白酶体系统为靶点防治心血管疾病具有较好的前景.     

泛素—蛋白酶体通路在凋亡调控中的作用

泛素－蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一,它参与细胞内许多重要的生理生化过程（如DNA修复,细胞周期的运转,信号传递、抗在的提呈,蛋白的跨膜定位等）。近年来,其在细胞凋亡中的作用越来越受到重视,与之相关的调控机制也被广泛研究,蛋白酶体抑制剂在体外可诱导多种肿瘤细胞的凋亡,为人类开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。本文主要就泛素－蛋白酶体通路中各成分与凋亡的相关性,其可能的调控机制以及相关的体内实验做一综述。     

泛素-蛋白酶体通路在凋亡调控中的作用

泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一,它参与了细胞内许多重要的生理生化过程(如DNA修复、细胞周期的运转、信号传递、抗原的提呈、蛋白的跨膜定位等)。近年来,其在细胞凋亡中的作用越来越受到重视,与之相关的调控机制也被广泛研究。蛋白酶体抑制剂在体外可诱导多种肿瘤细胞的凋亡,为人类开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。本文主要就泛素-蛋白酶体通路中各成分与凋亡的相关性、其可能的调控机制以及相关的体内实验做一综述。     

LMP2/LMP7基因单倍型与肠道结核感染易感的相关性研究

目的 探讨中国汉族人群中抗原递呈基因LMP2/LMP7单倍体型与肠道结核感染的遗传易感性关联.方法 提取189例肠道结核感染患者及221例健康志愿者外周全血基因组DNA,采用PCR-RFLP的方法检测两组人群中LMP2-60/LMP7-145位于基因编码区的两个多态性位点基因型;利用PHASE1.0软件构建两个多态性位点的个体单倍体型,以非条件Logistic回归校正混杂因素,并进行单倍体型与肠道结核感染易感风险关联的统计学分析.结果 LMP2-60/LMP7-145多态性在中国人群中均存在,LMP2/LMP7多态性位点各自的等位基因频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律;肠道结核感染患者与健康对照人群中LMP2/LMP7两个多态性位点的基因型频率没有统计学差异(P＞0.05);经校正混杂因素后,Logistic回归分析结果显示两个位点所构建的单倍体型LMP2(Cys)-LMP7 (Lys)在两组间具有统计学差异(P=0.001、OR=4.02、95％ CI 2.48 ～ 9.62).结论 在中国汉族人群中,LMP2/LMP7基因编码区两个多态位点的单倍体型与肠道结核的感染有着较强的遗传易感关联.     

泛素-蛋白酶体系统的研究进展

几乎所有生命活动均需蛋白质的参与,其在机体中的代谢对生物体具有重要影响。正常细胞蛋白质代谢是一个持续降解和再合成的动态过程。真核细胞内主要存在两种蛋白降解系统：一种是溶酶体,主要降解经胞吞进入细胞中的胞外蛋白质;另一种是泛素一蛋白酶体系统（ubiquitinpro—teasomesystem,UPS）。UPS是细胞内ATP依赖的蛋白质选择性降解的主要途径,是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,主要降解细胞内80％-90％泛素化的蛋白质,并调节炎症、细胞增生与分化、信号转导、细胞周期进程、转录调控、抗原提呈、免疫应答、细胞凋亡和DNA修复等各种细胞生物学功能。