PCSK9抑制剂依洛尤单抗在降低心血管事件风险中的研究进展

2015年,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9）抑制剂依洛尤单抗被美国食品药品监督管理局（the Food and Drug Administration,FDA）批准上市,为高脂血症及心血管高危患者的治疗带来了新的希望。本文综述了依洛尤单抗的药学性质及相关临床试验结果,并介绍其在真实世界中的应用效果,以期为临床药物治疗提供参考。     

氧化低密度脂蛋白对巨噬细胞的作用及机制

目的 观察氧化低密度脂蛋白(oxLDL)对巨噬细胞增殖和分泌巨噬细胞迁移抑制因子(MMIF/MIF)的作用.方法 (1)制备人单核细胞来源巨噬细胞(MDMs),25、50和75 mg/L浓度oxLDL培养12、24、48 h后,细胞计数试剂盒(CCK-8)法检测细胞增殖,酶联免疫吸附法测定上清MIF浓度;不含oxLDL培养为正常对照(NC)组.(2)制备含稳转核因子-κB (NF-κB)-LUC质粒的MDMs,同法培养,荧光素酶底物(Luciferase)检测细胞NF-κB通路活性.(3)含NF-κB-LUC质粒的MDMs中加入终质量浓度为0、10 μmol/L的NF-κB通路抑制剂BAY 11-7082,同法培养并检测上清MIF浓度.结果 (1)与NC组比较,25、50、75 mg/L oxLDL组12 h时MDMs增殖显著升高,48 h时分别达到17.7％、27.8％和41.2％ (P ＜0.01);其上清液MIF也在12h起升高,48 h时分别是NC组的1.49、1.67和2.09倍(P＜0.01).(2)与NC组比较,oxLDL各组在12h即可检测到NF-κB通路明显激活,24h时MDMs内NF-κB通路活性分别增加38.1％、60.3％和61.1％ (P＜0.01).(3)加入BAY11-7082后,各组上清液MIF浓度在12 h即出现明显下降,48 h时分别下降58.6％、69.3％、69.7％和73.5％ (P＜0.01).结论 25 ～ 75 mg/L浓度的oxLDL可促进MDMs增殖和MIF的分泌,其作用随oxLDL作用时间的延长和浓度的增高而增强.oxLDL可能通过诱导激活NF-κB信号通路促进MDMs合成分泌MIF.     

老年高血压患者颈动脉粥样硬化病变及相关因素

目的探讨老年高血压患者的颈动脉粥样硬化病变程度及其与血脂、血尿酸、C-反应蛋白的关系。方法应用彩色多普勒超声检测22例正常老年人(对照组)、47例老年高血压患者(A组)、43例老年高血压合并冠心病患者(B组)的颈动脉内中膜厚度(IMT)、粥样硬化斑块、血流参数[收缩期峰值流速(Vmax)、阻力指数(RI)];同时检测血脂、血尿酸(UA)及C反应蛋白(CRP)。结果A组与对照组比较,平均IMT、最大IMT及CRP增高(均为P<0.001),斑块发生率、Vmax、RI、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、UA增高(均为P<0.05);B组与A组比较,平均IMT、最大IMT、RI及CRP增加更为明显(均为P<0.001),斑块发生率、Vmax、TC、甘油三酯(TG)、LDL-C、UA也有相应变化(均为P<0.05)。结论老年颈动脉粥样硬化病变与许多危险因素有关,防治应采取综合措施。     

小而密低密度脂蛋白与急性冠脉综合征及其危险因素的关系

目的　观察急性冠脉综合征 (ACS)患者血浆小而密低密度脂蛋白 (sLDL)水平 ,探讨sLDL与ACS及其危险因素的关系。方法　按病例 对照方法收集ACS患者 2 10例 ,其中急性心肌梗死患者 114例为AMI组 ,不稳定性心绞痛患者 96例为UAP组。选取 2 10名年龄、性别相匹配的健康人作为对照 ,用 2 %～ 16%的非变性聚丙烯酰胺梯度胶电泳法检测sLDL血浆水平 ,观察各组间的sLDL的变化 ;并对sLDL的影响因素采用多元逐步回归进行分析 ,了解ACS的危险因素对sLDL的影响。结果　 ( 1)sLDL在AMI组和UAP组含量明显增高。 ( 2 )多元逐步回归分析结果显示sLDL与TG、性别、腰臀比、高血压史有关 ,校正了这些因素的影响后 ,sLDL与ACS仍有相关性 (r =0 .2 15 ,P<0 .0 0 1)。 ( 3 )与对照组比较 ,sLDL异常者 ,发生ACS的危险性是 3 .85倍 (OR =3 .85 ,95 %的可信区间 2 .40 4～ 6.164 ;χ2 =3 3 .64 ,P <0 .0 0 1)。结论　sLDL水平升高是ACS的重要危险因素 ,使发生ACS的危险性增加。     

阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白诱导的人脐静胁内皮细胞增殖及白细胞介素-18分泌的影响

目的:观察阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖及白细胞介素-18(IL-18)分泌的影响.方法:体外培养的HUVEC株,第3～9代用于实验.实验分3组:①空白对照组;②ox-LDL组(100 mg/L);③阿托伐他汀组:先将阿托伐他汀0.01、0.05、0.1、0.5、1.0μmol/L分别,作用于内皮细胞4 h,然后加ox-LDL(100 mg/L)作用细胞24 h.采用细胞酶联免疫吸附分析检测细胞培养上清液IL-18含量;采用四唑盐比色法检测各孔的吸收度(OD),以评价增殖效果.结果:与空白对照组比较,100 mg/L ox-LDL抑制内皮细胞增殖(P＜0.01),阿托伐他汀呈剂量依赖性地促进ox-LDL诱导的内皮细胞增殖(P＜0.05,P＜0.01).正常内皮细胞不分泌IL-18,而100 mg/L ox-LDL促进IL-18分泌.0.01/μmol/L阿托伐他汀对ox-LDL诱导的HUVEC分泌IL-18无影响(P＞0.05),0.05,0.1,0.5,1.0 μmol/L阿托伐他汀能明显抑制oxLDL诱导的HUVEC分泌IL-18(P＜0.05,P＜0.01),抑制效应呈浓度依赖性.结论:阿托伐他汀呈剂量依赖性地抑制ox-LDL诱导的人HUVECs分泌IL-18,促进内皮细胞增殖,保护内皮功能,从而发挥他汀类药物调脂外抗动脉粥样硬化作用.     

脂质浓度极化的计算机仿真及低密度脂蛋白对内皮细胞粘附和迁移的影响

目的为进一步研究低密度脂蛋白浓度极化在人体血管中形成的特点以及低密度脂蛋白在血管局部是如何发挥作用的。方法用计算机对脂质浓度极化的发生特点和影响因素模拟分析，用微管吸吮技术研究了低密度脂蛋白对内皮细胞粘弹和粘附特性的影响，用平行平板流动腔分析内皮细胞在流场剪切力作用下的迁移特点。结果①低密度脂蛋白在侧壁分叉和对称分叉血管中均存在明显的脂质浓度升高的现象，且位于动脉血管分叉部位。     

C反应蛋白和高密度脂蛋白对血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达的影响

目的观察C反应蛋白和高密度脂蛋白对单核细胞株THP-1来源的巨噬细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1蛋白和mRNA表达的影响,以及血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达的变化与细胞内胆固醇含量变化的关系。方法THP-1单核细胞株经佛波酯诱导分化为巨噬细胞。用不同浓度C反应蛋白或高密度脂蛋白在体外干预巨噬细胞,测定干预前后巨噬细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1蛋白和mRNA表达的变化,并采用高效液相色谱测定巨噬细胞内胆固醇含量的变化。结果与对照组相比,C反应蛋白或高密度脂蛋白均可以诱导THP-1来源的巨噬细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1蛋白和mRNA表达增加(P<0.05),C反应蛋白使巨噬细胞内总胆固醇和胆固醇酯含量显著增加(P<0.01),而高密度脂蛋白使细胞内总胆固醇和胆固醇酯显著降低(P<0.01)。结论C反应蛋白和高密度脂蛋白都能引起THP-1来源的巨噬细胞表面血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1表达上调,提示血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1并不是介导巨噬细胞参与炎症反应病理生理变化的关键性受体。     

Ⅱ型高脂蛋白血症患者血浆低密度脂蛋白对血小板的活化

Ⅱ型高脂蛋白血症患者低密度脂蛋白(LDL)活化血小板的作用强于正常人,这些患者血小板对LDL的反应也较正常人的血小板高。LDL的浓度增高,其成份、性质的改变,高密度脂蛋自(HDL)对LDL作用的阻断能力的降低,以及血小板功能亢进均可能与此有关。     

丙丁酚对氧化型低密度脂蛋白和氧自由基促血管平滑肌细胞增殖的影响

本文用细胞计数和ＭＴＴ快速比色计量法观察到体外培养的半主动脉平滑肌细胞分别与氧化型低密度脂蛋白和黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶共厕培养后，前者明显增殖（Ｐ＜０．０１）。抗氧化剂丙丁酚（１００μｍｏｌ·Ｌ－１）能抑制氧化型低密度脂蛋白和黄嘌呤－黄嘌呤氧化酶促平滑肌细胞增殖作用；一氧化氮合成酶抑制剂ＮＧ－硝基－Ｌ－精氨酸对两者促平滑肌细胞增殖的作用无影响，同时也不能阻断丙丁酚的抑制两者促细胞增殖作用．这一结果提示，丙丁酚能抑制氧化型低密度脂蛋白和外源性氧自由基促平滑肌细胞增殖，这一作用可能与血管平滑肌细胞中一氧化氮的合成及释放无关。     

不同他汀类药物对动脉粥样硬化的影响

目的比较不同他汀类药物对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响,观察对动脉粥样硬化的疗效及预防心血管事件的效果。方法将山西省太钢总医院138例颈动脉粥样硬化病人随机分为两组,阿托伐他汀组(80mg/d,n=68)和普伐他汀组(40mg/d,n=70),随访1年观察LDL-C、CIMT及药物不良反应。结果两组治疗3个月、6个月、1年均能显著降低血清总胆固醇(TC)、LDL-C、CIMT,阿托伐他汀有效降低CIMT的进展,CIMT(12个月内)改变为(-0.034±0.021)mm,而CIMT在普伐他汀组改变为(0.025±0.017)mm(P=0.03)。结论阿托伐他汀在降低动脉粥样硬化、减少临床心血管事件的发生率方面有优越性。