Her-2／neu与乳腺癌的研究进展

HER-2／neu癌基因,又名c—erbB-2,在人体定位于染色体17q21,其编码产物p185Her-2蛋白在许多肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤中过量表达,与肿瘤的发生、发展及预后关系密切。近年来,随着对Her-2／neu的研究不断深入,其已经成为乳腺癌靶向治疗的研究热点。     

HER dimerization inhibitors: developing pertuzumab as an anticancer agent in women's oncology

Background: Pertuzumab is a novel monoclonal antibody that blocks the dimerization domain of the human epidermal growth factor receptor (HER)-2/neu receptor, disabling its ability to form heterodimers with the other members of its family. Objective: We review the background and scientific rationale, but more specifically cover current clinical trial outcomes of pertuzumab in solid tumors, with an emphasis on the work completed in women's cancers. Methods: Clinical trial results published or presented at national meetings are included in this review. Results: Pertuzumab shows promising activity with trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer. The results in ovarian cancer have been limited thus far but a post hoc analysis of the results of a completed randomized Phase II trial of gemcitabine with or without pertuzumab suggests that low HER3 levels may mark a group of women who may benefit from the addition of pertuzumab to chemotherapy. Conclusions: The efficacy of pertuzumab independent of HER-2/neu overexpression remains under investigation. Still, the benefits seen in HER-2/neu positive breast cancer is encouraging. Work in ovarian cancer remains preliminary but the possibility of using pertuzumab in a targeted population with low HER3 levels warrants further evaluation.     

原癌基因 HER -2/neu 在恶性肿瘤中的研究进展

分子肿瘤学的发展和对癌基因及其表达研究的深入,为肿瘤的诊断和治疗开辟了新途径。HER-2／neu原癌基因编码的HER-2蛋白在细胞信号传导中发挥了重要作用,是细胞增殖、分化和存活的重要调节因子。HER-2蛋白的过度表达与许多有害细胞特性有关,包括细胞生长、血管形成以及细胞生存能力的增强。HER-2蛋白在多种肿瘤组织中的过表达为抗肿瘤治疗提供了理想靶点,成为近年来临床医师和病理学家关注的热点。本文就HER-2／neu基因与恶性肿瘤的研究现状作-综述。     

乳腺癌组织CDC6表达及其临床意义的研究

目的：研究细胞分裂周期蛋白6（cell division cycle 6,CDC6）在乳腺癌组织中的表达与人类表皮生长因子受体2（HER2／neu）基因扩增、临床病理学特征及预后的相关性。方法：收集2013-01-01-2013-03-31天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室进行HER2／neuFISH检测的原发性乳腺癌蜡块标本120例和2005～01-01-2005-04-30有临床随访资料的乳腺癌标本195例,并选取同期30例乳腺小叶增生病例作为良性对照。采用免疫组织化学染色法（IHC）检测癌组织中CDC6的表达情况并分析其与HER2／neu基因扩增和临床病理学特征及术后随访资料的相关性。结果：120例IDc-NOs标本中,CDC6阴性表达25例（20．8％）,阳性表达95例（79．2％）;CDC6阴性表达组HER2／neu基因扩增12例（48．0％）,CDC6阳性表达组HER2／neu基因扩增74例（77．9％）。CDC6表达与HER2／neu基因扩增呈明显正相关,r=0．242,P=0．008。乳腺癌组织中cDC6阳性表达率为77．4％（151／195）,明显高于乳腺小叶增生组织的60．0％（18／30）,差异有统计学意义,z=-2．052,P=0．040。CDC6表达与肿瘤大小（P=0．025）、组织学分级（P=0．021）、pT-NM分期（P=0．023）、HER2／neu表达水平（P=0．022）和Ki-67表达水平（P=0．003）均呈正相关。CDC6的表达与乳腺癌患者的累计无病生存（cumulative disease-free survival,DFS）时间呈负相关,P=0．020。结论：CDC6是与HER2／neu基因扩增和蛋白表达正相关的蛋白,其表达与乳腺癌细胞增殖有关,并且提示预后不良,有望成为乳腺癌治疗的新靶点。     

上海地区早发性乳腺癌临床病理特征分析

目的根据乳腺癌在我国早发的特点,分析上海地区早发性乳腺癌患者相关的重要临床病理学参数。方法研究对象为来自2000年后就诊长海医院和瑞金医院的乳腺癌患者,将发病年龄小于35岁定义为早发性乳腺癌,分析肿瘤大小、腋窝淋巴结转移数目、AJCC分期、组织学分级、ER和PR表达情况,Her-2表达情况以及分子分型、2009年St.Gallen乳腺癌专家共识分型之间的关系。结果通过分析后发现Her-2、肿瘤大小、组织学分级、分子分型(基底细胞样乳腺癌和管腔型B乳腺癌)、ER*PR共表达(ER+/PR-和ER-/PR+)与上海地区早发性乳腺癌(发病年龄<35岁时)关系密切。结论上海地区<35岁发病的早发性乳腺癌与发病年龄晚的乳腺癌不同,早发性乳腺癌组织学3级居多,ER/PR阳性率低与三阴乳腺癌和和管腔型B乳腺癌关系密切。     

A comparative analysis of core needle biopsy and final excision for breast cancer: histology and marker expression

Background

Core needle biopsy (CNB) is used increasingly not only to diagnose breast cancer, but to determine tumor histology, grade and marker expression, select neoadjuvant therapy, and predict sentinel lymph node status. Thus, we undertook this study to evaluate the accuracy of CNB as a predictor of breast cancer histology and marker expression.

Methods

We identified 209 Breast Cancer Registry cases with a preoperative CNB and reviewed all clinicopathologic data for accuracy. Statistical analysis was performed with statistical software.

Results

CNB unequivocally showed cancer in 93%. Exact tumor histology concordance was 86%. Ductal carcinoma in situ on CNB was upgraded to invasive cancer in 23%. Concordance was substantial for estrogen receptor expression (88%, κ = .71), but kappa values were less than .6 for tumor grade, mitotic rate, progesterone receptor (PR), Ki-67, HER-2/neu, and p53 expression.

Conclusions

Reliance on CNB grade and marker expression for critical decision making may be inadvisable. Further study is warranted to optimize breast cancer patient care.     

siRNA抑制SK-BR-3细胞株Her2/neu的表达及细胞增殖

目的研究siRNA（small interfering RNA）对乳腺癌SK-BR-3细胞株Her2／neu基因表达的抑制作用，为RNAi技术在肿瘤生物治疗中的应用提供实验基础。方法体外合成两条针对Her2／neu基因的siRNA，转染SK-BR-3细胞株；分别应用逆转录聚合酶连反应（RT-PCR）法和流式细胞仪测定Her2／neu基因和蛋白的表达，并用MTT比色法测定细胞的增殖活性，AnnexinV检测细胞凋亡。结果两条siRNA分别使Her2／neu基因表达降低了42.88％、49．27％，蛋白表达降低了25．03％、56．59％。同时转染siRNA后细胞生长受到抑制，并发生细胞凋亡，凋亡率分别为28．51％、42．81％。结论siRNA可以有效抑制SK-BR-5细胞株中Her2／neu的表达，从而抑制细胞生长，并导致细胞凋亡。     

PI3K/Akt与染料木黄酮增敏阿霉素体外化疗人乳腺癌 MDA-MB-453 细胞的关系研究

目的 观察染料木黄酮(GEN)对HER2/neu高表达人乳腺癌MDA-MB-453细胞PI3K/Akt信号途径的抑制作用,探讨其在GEN增敏阿霉素(DOX)体外化疗乳腺癌MDA-MB-453细胞中的作用.方法 GEN、PI3K特异性抑制剂渥曼青霉素(WT)和DOX单独或联合处理体外培养的MDA-MB-453细胞,免疫细胞化学法检测HER-2/neu蛋白表达,免疫印迹法检测总Akt和磷酸化Akt蛋白(p-Akt)表达.结果 GEN对MDA-MB-453细胞HER2/neu和总Akt蛋白没有明显影响,但可明显降低p-Akt蛋白水平;同时WT也能明显降低p-Akt蛋白,并显著增强DOX抑制MDA-MB-453细胞生长的作用.结论 GEN增敏DOX体外化疗乳腺癌MDA-MB-453细胞株可能与其抑制PI3K/Akt信号途径有关.     

基因工程抗体联合紫杉醇对BT474细胞的促凋亡作用

目的:探讨抗p185c-erbB-2/neu基因工程抗体联合紫杉醇促进p185过表达的人乳腺癌细胞系BT474凋亡的效应及其机制。方法:采用MTS法检测基因工程抗体联合紫杉醇对BT474细胞增殖的抑制作用。用AnnexinV-FITC/PI法检测BT474细胞的凋亡率;以流式细胞术(FCM)分析DNA含量及细胞周期分布;用EMSA分析NF-κB的活化水平。结果:基因工程抗体联合紫杉醇对BT474细胞增殖的抑制作用具有协同效应,并可诱导细胞凋亡,将细胞阻滞在G1期;并可显著抑制BT474细胞中NF-κB的活化。结论:紫杉醇诱导乳腺癌细胞BT474凋亡的同时,可活化NF-κB。基因工程抗体联合紫杉醇是通过抑制NF-κB的活化而增强紫杉醇诱导癌细胞凋亡的作用。     

HER-2/neu胞外区基因疫苗的免疫避孕作用

目的 :研究HER 2 neu胞外区基因疫苗在免疫避孕中的作用。方法 :构建含人HER 2 neu胞外区的重组质粒pcDNA3 hECD ,以该质粒转染真核细胞C2 C1 2 或注射小鼠股四头肌 ,检测其在体内外表达情况 ;以该质粒基因免疫雌性BALB C小鼠 ,部分小鼠于第 12周以重组蛋白hECDu加强免疫 ,以ELISA方法检测抗HER 2 neu抗体应答 ,3H TdR掺入法检测细胞免疫应答 ,并观察其诱导免疫避孕的情况。结果 :C2 C1 2 转染上清及小鼠股四头肌注射局部均可检测到hECD蛋白的表达。小鼠经基因免疫后可产生较高水平抗体应答 ,抗体水平至少维持 2 8周 ,同时可检测到较高水平细胞免疫应答 (pcDNA3 hECD与对照组SI值分别为 9 5 5和 1 2 5 ) ;基因免疫后小鼠平均产仔数 (3 8± 2 9,对照组为 9 7± 1 6 )明显降低 ,以蛋白加强免疫后产生特异性回忆反应 ,平均产仔数进一步降低 (2 0± 1 7)。而且 ,免疫小鼠产后 4天子宫及卵巢与正常产后鼠相比均无明显区别。结论 :基于HER 2 neu胞外区的基因疫苗免疫小鼠可诱导有效的免疫应答并产生一定免疫避孕效果 ,并且这种避孕作用经特异性蛋白加强免疫可进一步得以提高。