p53 transcriptional pathways in breast cancer: the good,the bad and the complex

A p53 network immunohistochemically‐based signature to discriminate between good and poor prognosis breast cancer would have clinical relevance, given the key role of p53 in malignancy and response to therapy. Utilizing a five‐protein signature of p53/mdm2/mdm4/bcl2/p21 discriminates good‐prognosis and poor‐prognosis patient groups, based on the functionality of the p53 network. However, the relationship of this five‐protein signature to p53 mutation, the wide range of breast cancer therapies now in use and the over‐70 age group remain uncertain. Nonetheless, confirmation of the signature in two independent series suggests that this approach should be considered in further case series and in the context of clinical trials. Copyright © 2009 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.     

XS0601对猪冠脉球囊损伤后内膜细胞凋亡及bcl-2、p53基因表达的影响

目的观察XS0601(由川芎和赤芍的有效部位组成)对猪冠状动脉球囊损伤后细胞凋亡及相关基因bcl-2、野生型p53表达的影响.方法球囊扩张损伤猪冠状动脉左前降支(LAD)中段内膜的方法建立再狭窄(RS)模型.其中对照组不给予特殊药物治疗,各药物组于术前2天开始给药,持续至术后4周处死.原位杂交方法观察球囊损伤后内膜中bcl-2、p53mRNA表达,原位末端标记法(ISEL)检测内膜中的凋亡细胞,并研究药物对细胞凋亡的影响.结果损伤后4周动脉在内弹力板(IEL)断裂情况下,形成了明显的新生内膜.小剂量和大剂量XS0601均可增加内膜中的凋亡细胞,其凋亡细胞阳性表达面积率与对照组相比差异有显著性(P<0.01和P<0.05);并能减少内膜中的bcl-2阳性杂交颗粒,增加p53阳性杂交颗粒.结论猪冠状动脉球囊损伤后新生内膜中的细胞凋亡水平较低,凋亡抑制基因bcl-2的表达增加.XS0601可通过减少凋亡抑制基因bcl-2的表达,上调凋亡促进基因p53的表达,从而对猪冠状动脉球囊损伤后SMC增殖过程中较低的凋亡水平进行调控,诱导新生内膜中的细胞凋亡.     

Prognostic significance of bcl-2, bax,and p53 expression in diffuse large B-cell lymphoma

Diffuse large B-cell lymphoma (DLCL) exhibits heterogeneous clinical features and varies markedly in response to treatment and prognosis. Because apoptosis-related proteins may play an important role in predicting the prognosis of DLCL, the current study investigated the prognostic significance of a high level of bcl-2, bax, and p53 expression in relation to clinical characteristics in patients with DLCL. Paraffin-embedded specimens from 94 patients with de novo DLCL were analyzed immunohistochemically for bcl-2, bax, and p53 gene expression. Cases with a positive immunohistological stain in more than 50% of the tumor cells were considered to have DLCL-positive expression. Patients were treated optimally, i.e., with radiotherapy including brief cycles of CHOP or CHOP-like regimens for patients with stage 1-2A diseases and with at least 6 cycles of CHOP or CHOP-like regimens for stage 2B-4 diseases. The responses to therapy and survival were then analyzed in 94 uniformly staged patients. bcl-2 expression was identified in 24 patients (26.4%), bax expression in 35 patients (37.6 %), and p53 expression in 21 patients (22.6%). bax expression proved to be a statistically significant prognostic factor in predicting the overall survival (OS) (P = 0.0015) and disease-free survival (DFS) (P = 0.0052), regardless of other clinical factors or immunohistological results. There was no significant difference in the OS (P = 0.0682) or DFS (P = 0.088) between the bcl-2-positive (n = 24) and bcl-2-negative (n = 67) groups. However, bcl-2 expression was found to be unfavorably associated with the OS (P = 0.0054) in a confined group with low (n = 51) or low intermediate (n = 22) IPI scores. The expression of p53 exhibited no statistical correlation with the OS or DFS. A multivariate analysis revealed that IPI score, bulky mass, and bax expression were all significantly associated with the DFS or OS. bax and bcl-2 should be considered as independent biologic prognostic parameters in DLCL, thereby aiding in the identification of patient risk groups. As such, bcl-2-positive patients with a low or low intermediate IPI score, or without a high level of bax expression could be candidates for more intensive therapy or alternative therapeutic approaches.     

bcl-2反义寡聚脱氧核苷酸抑制HL-60细胞生长的研究

在体外培养中研究了基因的反义寡聚脱氧核苷酸(antisense oligodeoxynucleo-tide,ASON)对HL-60细胞生长增殖的影响。根据bcl-2基因cDNA的序列分析,以bcl-2mRNA翻译起始区域前15个核苷酸为作用靶序列,人工合成了15聚ASON片段,同时合成15聚无关寡聚核苷酸(ODN)片段,以作序列特异性对照。把上述ASON和无关ODN片段与HL-60细胞共培养,同时设置空白对照组,作用一定时间后分别测定细胞动力学和~3H-TdR掺入率。实验发现:从3.5—30.0μmol/L的ASON对细胞生长有不同程度抑制作用,低于10μmol/L时抑制作用小,大于10.0μmol/L时抑制作用显著,浓度愈大,抑制程度愈大,而无关ODN作用组的细胞生长状态与空白对照组无显著差别,作用48小时后浓度3.5μmol/L抑制率为6％,而20.0μmol/L时上升为40％;作用96小时后3.5μmol/L的ASON抑制率是5.1％,30μmol/L的抑制率高达67％。相同浓度的ASON作用不同时间后,细胞生长率各不相同,当浓度达到14.0μmol/L时,48小时的细胞生长抑制率达22％,72和96小时的抑制率分别为25％和29.3％。HL-60细胞被ASON处理后,培养体系中死细胞数随时间延长而增加,浓度在10—30μmol/L范围内,死细胞率由2％增到50％,但在无关ODN及空白对照组中未观察到这种现象。同时发现由于bcl-2的ASON作用使HL-60细胞的     

全反式维甲酸诱导胰腺癌细胞凋亡机制研究

目的 维甲酸类药物调节肿瘤细胞生长、分化和凋亡是其防治肿瘤的基础。本研究观察全反式维甲酸(ATRA)诱导体外胰腺癌细胞凋亡的可能机制。方法 胰腺癌细胞Patu8988与ATRA共同孵育。通过DNA断裂分析、TUNEL标记证实凋亡存在，并用流式细胞仪检测凋亡细胞比例。用RT-PCR和Western blot方法检测凋亡诱导过程中p53、bcl-2和bax基因的水平及其表达变化。结果 ATRA处理组细胞凋亡比例明显增加。TUNEL标记和DNA断裂分析发现典型凋亡特征。ATRA处理组bax和phospho-p53(Ser 46)表达上调，但bcl-2表达下调。结论 ATRA能诱导胰腺癌细胞凋亡，其分子机制可能与bcl-2/bax和p53的表达相关。     

bax、bcl-w基因在肝细胞癌中表达及其临床意义

采用免疫组织化学方法检测石蜡包埋的人肝细胞癌（HCC）标本中凋亡相关基因bax,bcl-w的表达。bax在HCC中阳性率（18／40）低于肝硬变（11／15），而bcl-w在HCC中阳性率（22／40）高于肝硬变（3／15），P均＜0．05。高、中分化型者,bax表达高于低分化者，bcl-w表达低于分化者。临床分期为I、Ⅱ期者，bax表达高于临床Ⅲ期者，bcl-w表达低于临床Ⅲ期者。胎甲球蛋白（AFP）≤400μg/L患者，bax表达高于胎甲球蛋白（AFP）＞400μg/L患者，bcl-w表达低于胎甲球蛋白（AFP）＞400μg/L患者（P＜0．05或P＜0．01）。但两者在不同 性别和不同年龄组（＞60岁与≤60岁）之间则无显著性差异（P＞0．05）。结果提示凋亡相关基因bax、bcl-w在HCC中表达对肝癌细胞的凋亡起调节作用，并与分化程度、临床分期、AFP水平有关。     

黄参方剂诱导胃癌癌前病变细胞凋亡和影响bcl—2蛋白表达的研究

目的 :探讨黄参方剂对胃癌癌前病变细胞凋亡及相关基因表达的影响。方法 :将 72例胃癌癌前病变患者随机分为 2组 :治疗组 37例 ,口服黄参方剂 6 0 ml/ d;对照组 35例 ,口服维酶素片 12片 / d,疗程 2月。治疗后胃镜同一部位取材 ,检测治疗前后细胞凋亡指数和 bcl- 2蛋白的表达。采用原位末端标记法 (TUNEL )检测细胞凋亡情况 ,采用免疫组化法检测 bcl- 2蛋白的表达。结果 :黄参方剂组服药前后细胞凋亡指数分别为 19.8± 9.6 %和 32 .8± 16 .2 % ,服药后细胞凋亡指数显著高于服药前 (P<0 .0 5 )。 bcl- 2蛋白阳性率治疗前后分别为 5 2 .8%和 2 6 .4% ,治疗前后比较具有显著性差异 (P<0 .0 5 )。而对照组细胞凋亡指数和 bcl- 2蛋白阳性率在服药前后比较均无显著性差异 (P>0 .0 5 )。结论 :黄参方剂可诱导胃癌癌前病变细胞凋亡     

Ki-67与Bcl-2在非霍奇金淋巴瘤中的表达及其临床意义

目的：探讨增殖相关抗原Ki-67和抗凋亡蛋白Bcl-2的检测,观察其在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的表达及临床意义。方法：用免疫组织化学染色的方法,对35例NHL外科活检石蜡包埋组织切片进行Ki-67抗原和Bcl-2蛋白的检测。结果：（1）Ki-67在低度恶性NHL组中的表达低于高度恶性组（P＜0．01）,而Bcl-2在低度恶性NHL组中的表达高于高度恶性组（P＜0．01）。（2）B细胞性NHL中Bcl-2的表达高于T细胞性NHL（P＜0．02）,而Ki-67表达差异差异无显著性（P＞0．1）。（3）首次化疗缓解组中的Bcl-2表达低于未缓解组（P＜0．01）,而Ki-67表达差异无显著性。（4）高Ki-67表达组的生存期比低表达组短（P＜0．05）,而Bcl-2的表达在两组之间无差异。结论：增殖相关抗原Ki-67和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达与NHL的恶性程度和预后密切相关,是了解肿瘤发生和判断NHL预后的有效指标。     

缺血-再灌注诱导bcl2基因表达及其对肠道细胞凋亡的影响

目的：观察缺血再灌注肠道组织原癌基因ｂｃｌ２表达的特征、规律以及与肠道细胞凋亡发生的关系。方法：将１６只Ｗｉｓｔａｒ大鼠分成正常对照、肠系膜上动脉夹闭缺血４５分钟、肠系膜上动脉夹闭４５分钟与再灌注６小时和再灌注２４小时４组。用免疫组化法和末端脱氧核糖转移酶介导的生物素化脱氧尿嘧啶缺刻标记技术（ＴＵＮＥＬ技术）分别观察以上各组肠道组织细胞ｂｃｌ２基因表达与凋亡发生的关系。结果：肠系膜上动脉夹闭可以导致肠粘膜细胞凋亡发生增加与激活ｂｃｌ２基因表达。在正常肠道ｂｃｌ２表达为阴性,缺血可诱导ｂｃｌ２表达,并且在ｂｃｌ２表达增加的同时凋亡细胞逐渐减少。与再灌注６小时组相比,再灌注２４小时肠道组织ｂｃｌ２表达不仅强度明显增加,而且还有分布广泛与涉及多种组织的特点。结论：缺血再灌注激活ｂｃｌ２基因表达是体内最重要的抗凋亡机制之一。成纤维细胞生长因子减轻肠道凋亡现象可能与其激活和上调ｂｃｌ２基因表达有关