神经元钙传感蛋白R102Q突变体的动力学构象特征

背景：神经元钙传感蛋白参与多种生理功能,在大脑皮质不同脑区都有很高的分布。在自闭症患者基因测序中识别出神经元钙传感蛋白第102个氨基酸精氨酸ARG102突变成谷氨酰胺Glu102(R102Q)。实验研究显示,R102Q突变对神经元钙传感蛋白局部区域影响很大,发生本质性的构象改变。 目的：确定神经元钙传感蛋白单一氨基酸R102Q突变引起结构构象动力学变化的具体原因。 方法：采用计算机分子动力学模拟的方法,进行6个独立的、模拟时间是450 ns的全原子动力学模拟。 结果与结论：①神经元钙传感蛋白R102Q突变对蛋白整体结构影响不大,在整个模拟过程中都没有进行大的构象重组,但导致螺旋改变,结构更加稳定。②R102Q突变导致盐桥网络发生改变,一方面降低了L2的柔性,使其更加稳定;另一方面改变L3在疏水口袋中的位置,使其在疏水口袋中更加舒展。结果表明,螺旋在蛋白结构稳定中起到一定的作用,盐桥改变也是蛋白动力学变化的重要原因。这项研究可能从分子的层面和结构的视角,为与R102Q突变有关的蛋白质功能缺失提供理论参考。  中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建;骨细胞;软骨细胞;细胞培养;成纤维细胞;血管内皮细胞;骨质疏松;组织工程全文链接：     

重组人白细胞介素2-干扰素γ融合蛋白结构建模与活性分析

目的验证重组人白细胞介素2（IL-2）-干扰素γ（IFN-γ）融合蛋白的生物活性。方法应用同源建模,构建了该融合蛋白的三维结构模型,并进行能量优化。结果通过与天然蛋白的三维结构比对,证明各组份在融合蛋白的折叠中,其骨架基本没改变;各组份活性部位并未被屏蔽,且可以与相应的受体对接,最终的结构可靠性评分较高,为其生物学活性提供了结构学依据。分子动力学模拟显示,融合蛋白的连接肽具有一定柔性,为融合蛋白两个组份分别行使各自功能提供了基础。结论重组人IL-2-IFN-γ融合蛋白具有天然的IL-2和IFN-γ的生物学活性。     

杜仲胶玻璃化转变温度的分子模拟

对杜仲胶的玻璃化转变温度进行了分子动力学模拟。首先,计算了不同聚合度的反式聚异戊二烯的溶度参数,确定了合理的反式聚异戊二烯结构模型的聚合度为20;然后,用分子动力学模拟获得反式聚异戊二烯在不同温度下的比体积,通过对模拟得到的比体积温度(V-T)作图,求得玻璃化转变温度(Tg)为210 K,采用差示扫描量热（DSC）法实测得到的Tg为203 K,两种结果在误差允许范围内基本一致,其模拟结果与实测值吻合得较好。     

抗感染药物作用新靶点CrtN蛋白的结构及其与抑制剂萘替芬的作用机制研究

Objective: To study the structure of anti-infective new target CrtN and its interactions with the inhibitor naftifine, thus providing insights into the design of new CrtN inhibitors. Methods: The structure of CrtN was built using homology modeling and optimized by molecular dynamics, and its quality was estimated by Ramachandran plot. Through binding site prediction and dockingand molecular dynamics, the interaction mode of CrtN with its inhibitor naftifine was investigated. Results: After homology modeling and molecular dynamics, the reasonable structure of CrtN was obtained. Binding site prediction showed Site4 of CrtN was the binding site of naftifine. Docking andmolecular dynamics suggested that naftifine formed hydrophobic interactions with M51, P53, I55, I85, P146, Y150, Y190, L311 and L376, andcation-π interaction with Y354. Conclusion: This study shows the hydrophobic interactions and cation-π may be the main interactions resulting in inhibitory activity of naftifine against CrtN.      

组合分子模拟技术快速筛选天然呫吨酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂

目的 筛选可能具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的天然呫吨酮类化合物.方法 构建HipHop药效团模型,以最优药效团模型筛选天然产物数据库(TCMD);匹配较好的化合物进行CDOCKER分子对接,得到4个结合情况较好的呫吨酮类化合物;进一步采用分子动力学模拟验证化合物结合的稳定性.结果 3个呫吨酮化合物与α-葡萄糖苷酶结合较为...     

连翘苷D和凝血因子Xa相互作用的分子动力学模拟

目的 阐明连翘苷 D (FTD) 与凝血因子 Xa (FXa) 活性位点的动态相互作用过程，为设计新药提供参考依据。方法 利用 FXa 蛋白与其原始配体 (RPR) 的合理复合物结构作参照物，通过对接获得了 FTD 与 FXa 的复合结构。采用分子动力学方法模拟了两个复合物在水溶液中 500 ps 运动轨迹，考察配体与受体在动态相互作用过程中的变化过程。结果 RPR 依靠氢键作用与受体 S1 区域和中间部保持稳定的匹配状态，以非极性的芳香基与 S4 区域 (Tyr99、Phe174、Trp215) 形成了很好的空间匹配。FTD 与受体相互作用方式不同，与受体的 S1 区域作用较弱，相对而言与 S4 区域及中间部的作用较强，导致在相互作用的过程中被受体排斥出来。结论 通过配体与受体动态相互作用模拟研究表明，作为 FXa 的抑制剂与受体 S1 区结合的部分结构应该相对刚性，能与受体形成较强的氢键，在 S4 区需要一定的疏水性和芳香性，在中间部分需要一定量的氢键来帮助固定配体。     

非连续分子动力学模拟方法及其在大分子研究中的应用

计算机模拟技术已成为大分子构象等基础研究的一种重要手段。非连续分子动力学模拟(DMD)与传统的分子动力学模拟(MD)方法有所不同,基于不连续势能和相关的模拟编程方法,运行速度大大提高。本文讨论了DMD方法的特点,总结了DMD方法的应用,重点以蛋白质折叠为例介绍了如何使用DMD方法,最后对DMD方法的发展前景进行了展望。     

木犀草素和木犀草素苷在羟丙甲纤维素凝胶骨架中释放行为的理论模拟

目的通过研究木犀草素和木犀草苷在羟丙基纤维素中的释放行为,探索亲水凝胶中药物缓释的理论模型。方法以不同距离的羟丙基纤维素链方阵模拟亲水凝胶的膨胀过程,以木犀草素和木犀草苷为工具药,在X方向加上不同的固定速度,采用分子动力学方法进行理论模拟,力场为Gromos 53a6。结果凝胶膨胀到纤维素链间距离1.2 nm以下药物分子不能穿过;当链间距离达到1.5 nm时,纤维素链方阵能够体现良好的滤过作用,木犀草素由于分子小、与辅料的相互作用小而释放明显快于木犀草苷;当纤维素链间距离为2.1 nm时,木犀草素释放速度略快于木犀草苷,有较大部分重叠,两者与纤维素的吸附作用相近。结论选择距离1.5 nm、速度0.3 nm/ps和距离2.1 nm、速度0.1 nm/ps两个条件的理论模型能够基本反映亲水凝胶膨胀过程中药物与凝胶的作用模式,从而预测药物的释放行为。木犀草苷可能更适合以亲水凝胶的方式实现缓释。     

癌胚抗原低亲和力表位改造中的分子对接

目的通过分子对接方法筛选表位改造后的高亲和力CTL表位。方法在图形工作站上,将癌胚抗原来源的低亲和力表位及其N末端第一位残基以酪氨酸替换后的突变体,分别与MHCⅠ类分子进行对接,对接所得最佳构象进行600ps分子动力学模拟修正。结果改造后的突变体与MHC分子间存在较强的氢键和疏水相互作用,组成肽结合槽口袋A的残基Tyr7、Tyr171和Tyr159与多肽N末端形成稳定的氢键作用网络,并且P1位酪氨酸上的苯环可与Trp167上的苯环发生π-π堆积作用。结论分子对接模型预测的肽-MHC复合物作用模式,提示改造后的突变体与MHCⅠ类分子间具有更高的亲和力,与实验结果一致。