雌激素受体α36亚型配体结合区的结构模建、优化及验证

目的雌激素受体（estrogenreceptor,ER）参与多种重要的体内生理过程,是一个重要的受体家族。新近发现的雌激素受体036亚型（ER—a36）通过新的作用机制调节体内功能,对其进行开拓性的研究具有重要意义。方法利用已知的ER—α36序列以及两个典型的ER—α66配体结合区的晶体结构,通过同源模建的方法构建了ER—α36配体结合区的结构模型,并采用分子动力学模拟与分子对接等方法对其合理性进行了初步验证。结果与结论ER-α36配体结合区与传统的ER—α66相比具有显著差异,蛋白整体结构缺失四段“螺旋,口袋开放性增加且柔性提高。这些特征导致配体结合特征发生变化。雌二醇、4-羟基-他莫昔芬、genistein和G-1等已知调控分子与ER—α36的对接分析,进一步验证和解释了已报道的生物实验数据。本研究所建立的ER-a36的同源模建模型具有较好的可靠性与准确性,为进一步发现和研究新的选择性ER-α36调控分子和药物奠定了基础。     

乙醇/水二元混合物结构性质的分子动力学模拟

目的从分子动力学的角度研究乙醇/水混合物的结构性质,研究二元混合物的局部结构。方法模拟中乙醇分子采用点点刚性模型,水分子采用TIP4P模型,在全浓度范围内计算O-O和O-H径向分布函数。结果从径向分布函数和相关的配位数中,发现混合物中水-水的关联和纯水相比显著加强,而随着水浓度的增加,乙醇-乙醇的氢键结构逐渐被打破。结论乙醇-水的结构随乙醇浓度的增加而加强。     

单链聚乙烯在石墨烯二维表面结晶的分子模拟

目前对于石墨或石墨烯等片层结构对共聚聚乙烯结晶行为的影响研究相对较少,尚未系统揭示其结晶机制。采用分子动力学模拟方法,研究单链聚乙烯在二维石墨烯表面受限状态下的结晶过程。结果发现,与聚乙烯单链结晶不同,聚乙烯沿石墨烯（001）表面发生表面吸附-链折叠-取向有序形成层状晶体,结晶过程由表面吸附和链折叠共同控制,随等温结晶温度变化分为3个区域。另外,支链不利于结晶,但当支链长度大于10时,即开始发生吸附或折叠进入晶区,与主链形成共晶,从而减缓了结晶度随支链长度而下降的趋势,并且支链主要进入石墨层界面附近的晶区。     

木犀草素和木犀草素苷在羟丙甲纤维素凝胶骨架中释放行为的理论模拟

目的 通过研究木犀草素和木犀草苷在羟丙基纤维素中的释放行为,探索亲水凝胶中药物缓释的理论模型。 方法 以不同距离的羟丙基纤维素链方阵模拟亲水凝胶的膨胀过程,以木犀草素和木犀草苷为工具药,在X方向加上不同的固定速度,采用分子动力学方法进行理论模拟,力场为Gromos 53a6。 结果 凝胶膨胀到纤维素链间距离1.2 nm以下药物分子不能穿过;当链间距离达到1.5 nm时,纤维素链方阵能够体现良好的滤过作用,木犀草素由于分子小、与辅料的相互作用小而释放明显快于木犀草苷;当纤维素链间距离为2.1 nm时,木犀草素释放速度略快于木犀草苷,有较大部分重叠,两者与纤维素的吸附作用相近。 结论 选择距离1.5 nm、速度0.3 nm/ps和距离2.1 nm、速度 0.1 nm/ps两个条件的理论模型能够基本反映亲水凝胶膨胀过程中药物与凝胶的作用模式,从而预测药物的释放行为。木犀草苷可能更适合以亲水凝胶的方式实现缓释。     

神经退行性疾病治疗中靶蛋白GPR 17与其激动剂和拮抗剂相互作用的分子模拟

目的：寻找高选择性的GPR 17受体的拮抗剂对于神经退行性疾病的治疗具有重要意义。方法本研究经过对GPR 17三维结构的长时程分子动力学模拟后,利用AutoDock软件将GPR 17的激动剂UDP（二磷酸尿苷）,拮抗剂MRS 2179对接进活性口袋中,并分析其结合模式。结果 GPR 17的核苷酸结合口袋相似于其他P 2Y受体,拮抗剂UDP,MRS 2179能特异地与GPR 17结合,形成稳定的复合物构象,其中Arg 255在配体识别过程中起到关键作用。结论本研究为设计新型的GPR 17受体拮抗剂提供了理论指导。     

分子动力学模拟法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2的相互作用

目的 利用分子动力学模拟方法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）相互作用过程,探索SGLT2抑制剂的微观作用机制和构效关系。方法 同源模建SGLT2的结构,利用GROMACS程序包进行SGLT2、SGLT2和葡萄糖复合物、SGLT2与糖类衍生物的复合物等8个结构的模拟计算,通过轨迹分析配体与SGLT2之间及分解结构的相互作用能,考察关键残基和配体的均方根涨落（RMSF）。结果 分子动力学模拟得到的配体与受体的相互作用能比对接得分有更高的实验结果相关性和筛选能力。SGLT2参与相互作用的关键残基为H80、K154、D158、Y290,较重要的残基可能为N75和F453,辅助性残基可能为W291、Q295和S393。配体之间具有比较一致的构象,片段A和C对受体结合具有更重要的作用。A片段构象固定,C片段的体积、刚性和极性增加可以增加结合强度。结论 分子动力学模拟结果能够较好地表现配体与SGLT2之间的相互作用,对于设计SGLT2抑制剂类新药具有较明确的指导作用。     

异核苷掺入DNA：DNA双链体系的分子动力学模拟研究

目的研究异核苷的掺入对DNA：DNA双链的结构特征以及杂交热稳定性的影响。方法对含有16个碱基序列的DNA：DNA杂交双链d（T）16：d（A）16（DO：D）以及异核苷isoT掺入的两条杂交双链D1：D和D2：D分别以标准A型和B型双螺旋结构为起始摸型，进行了4ns时间内水溶液中的分子动力学摸拟研究，并在此基础上进行结构分析以及结合自由能的计算。结果DO：D、D1：D和D2：D三条杂交双链都发生了A型向B型结构的转化，得到了B型的稳定构象；Watson-Crick氢键结构都保持得很好，并且彼此之间没有大的差别；D1：D和D2：D的骨架结构和螺旋参数值与正常双链相比有一定的差别，特别是在异核苷掺入部位；结合自由能计算结果与实验值相吻合。结论异核苷的掺入使DNA杂交双链的结构变得不规整，碱基堆积作用降低，杂交热稳定性下降，并且异核苷位于中间位置时引起的结构变化大于异核苷位于3′-末端时，三条DNA双链结合自由能的不同主要来自于静电相互作用的不同。     

羟基磷灰石溶解机理的研究

目的:研究羟基磷灰石(Hap)的溶解机理。方法:采用分子动力学对HAp在水分子层作用下的溶解过程进行计算。对HAp在不同pH值溶液中的表面Zeta电位进行测定,并进行HAp去除Pb2+实验,由此来对计算结果进行讨论和验证。结果:HAp在水溶液的溶解过程中表面羟基发生脱离溶入水中;表面Ca2+由于羟基的脱离,减少了与HAp结构的联系,并由表面溢出至水层中;次表面羟基发生倒转与c轴成一定角度;表面磷酸基团也脱离出来成为磷酸根离子,次表面磷酸基团的磷氧键向下倾斜;溶解作用使得HAp的表面为负电位。结论:所获溶解机理是合理的,羟基在HAp在水溶液中的溶解起着重要的作用。     

力达霉素的蛋白和发色团相互作用的分析

目的:通过采用计算机模拟研究力达霉素发色团被蛋白质保护的作用机理的分析。方法:应用InsightⅡ和HyperChem等软件通过分子力学和分子动力学方法研究发色团和蛋白质之间的相互作用。结果:蛋白质通过静电引力和范德华力以及π电子同发色团相互作用。结论:力达霉素的蛋白质部分通过与发色团形成各种作用力使得发色团得到稳定存在,防止其进一步重排,从而为保证发色团发挥抗癌药效,提供科学依据。     

裘氏妇科治疗先兆流产的共性规律及常用药对分子机制的研究

目的 基于数据挖掘、网络药理学和分子对接分析浙江省裘氏妇科流派治疗先兆流产的中医思辨特征、共性规律,并探讨常用药对的可能作用机制。方法 收集省内具有一定影响力的4位裘氏妇科传承人治疗先兆流产的病例,利用SPSS 22.0和Apriori关联规则算法筛选治疗先兆流产的高频药物及药对。应用中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform, TCMSP)筛选药用药对的活性成分、潜在靶点,并与先兆流产相关靶点作比对,构建“核心靶点-活性成分-药物”网络。运用STRING数据库得到蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络。通过Metascape进行基因本体(gene ontology, GO)与京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)富集分析。使用分子对接和分子动力学对药物关键成分、核心靶点进行验证。结果 先兆流产临床常见证型包...