计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用

近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。然而,如何有效地利用生物大分子的结构信息,进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物,还需要进一步开发精确计算受体配体结合自由能的方法。近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟,基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述,包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等,同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨,提出了切实可行的处理策略。     

关于中药小分子动力学模拟扩散系数的讨论

文章对中药小分子动力学模拟扩散系数作了系统的研究。总结和归纳出普适的选择模拟时间的规律,并且解释了实际模拟时所出现的拖尾现象,为模拟中药小分子在生物体系中扩散打下了基础。     

基于计算机模拟技术从中药天然产物库中挖掘色氨酸羟化酶1抑制剂

目的 基于计算机模拟技术从中药天然产物库中挖掘色氨酸羟化酶1(tryptophan hydroxylase-1,TPH1)抑制剂。方法 搭建分子对接、类药性筛选、药动学预测、分子动力学模拟于一体的药物筛选平台，从中药系统药理学数据库与分析平台(traditional chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)数据库中挖掘TPH1抑制剂。结果 川贝酮碱(TCMSP＿ID:MOL009572)实验数据均表现出良好的TPH1抑制活性及类药性，预测命中分子可有效抑制胃肠道相关TPH1活性，但对中枢神经系统相关TPH2活性抑制作用较小；通过酶活抑制实验验证抑制效应，并借助分子动力学模拟动态解析结合能变化及各项能量分布。结论 整合多种虚拟筛选技术挖掘到缓解肠易激综合征相关痛症的TPH1抑制剂-川贝酮碱MOL009572。     

雌激素受体α36亚型配体结合区的结构模建、优化及验证

目的雌激素受体（estrogenreceptor，ER）参与多种重要的体内生理过程，是一个重要的受体家族。新近发现的雌激素受体036亚型（ER—a36）通过新的作用机制调节体内功能，对其进行开拓性的研究具有重要意义。方法利用已知的ER—α36序列以及两个典型的ER—α66配体结合区的晶体结构，通过同源模建的方法构建了ER—α36配体结合区的结构模型，并采用分子动力学模拟与分子对接等方法对其合理性进行了初步验证。结果与结论ER-α36配体结合区与传统的ER—α66相比具有显著差异，蛋白整体结构缺失四段“螺旋，口袋开放性增加且柔性提高。这些特征导致配体结合特征发生变化。雌二醇、4-羟基-他莫昔芬、genistein和G-1等已知调控分子与ER—α36的对接分析，进一步验证和解释了已报道的生物实验数据。本研究所建立的ER-a36的同源模建模型具有较好的可靠性与准确性，为进一步发现和研究新的选择性ER-α36调控分子和药物奠定了基础。     

基于分子模拟技术的核因子κB蛋白解离阻滞化合物筛选

目的 筛选一种可以切断核因子κB蛋白(NF-κB)解离功能的先导化合物.方法 构建NF-κB的抑制蛋白I-κB与内源性配体之间的药效团模型,使用分子对接、动力学模拟技术,找到具有可抑制NF-κB解离作用、可应用于紫外线损伤修复的先导药物.结果 经过分子动力学模拟,证实276号化合物与I-κB蛋白结合稳定,可阻断NF-κ...     

基于分子模拟技术筛选宽体金线蛭抗凝活性肽

目的：采用分子模拟技术从宽体金线蛭来源多肽库中筛选抗凝活性多肽,结合分子对接初筛及分子动力学模拟复筛,最终通过抗凝实验验证得到宽体金线蛭抗凝活性多肽。方法：利用虚拟酶切技术对宽体金线蛭蛋白库进行酶切,得到宽体金线蛭多肽候选库;选择凝血酶为凝血活性靶点,采用HPEPDOCK及Discovery Studio CDOCKER两种方法进行分子对接,并利用分子动力学模拟技术对分子对接初筛结果中对接结合能高的复合物进行动力学模拟复筛,通过MM-PBSA模块分析计算凝血酶-多肽复合物结合自由能;最后采用固相合成法化学合成复筛中稳定结合的宽体金线蛭多肽并进行体外抗凝活性测定。结果：经过虚拟酶切共得到3317条无毒多肽,通过分子对接进行初筛,结合分子动力学模拟复筛,得到1条结合凝血酶效果最好的目标抗凝肽,该多肽序列为QNTVGLDDFFSSYER,结合自由能为–427.506 kJ·mol^–1。凝血酶Arg233残基是该凝血酶-多肽复合物中介导结合相互作用的关键氨基酸。该宽体金线蛭抗凝肽在体外活性测定中确能延长凝血酶时间。结论：利用分子模拟技术有效筛选出1条宽体金线蛭抗凝活性肽,...     

裘氏妇科治疗先兆流产的共性规律及常用药对分子机制的研究

目的 基于数据挖掘、网络药理学和分子对接分析浙江省裘氏妇科流派治疗先兆流产的中医思辨特征、共性规律,并探讨常用药对的可能作用机制。方法 收集省内具有一定影响力的4位裘氏妇科传承人治疗先兆流产的病例,利用SPSS 22.0和Apriori关联规则算法筛选治疗先兆流产的高频药物及药对。应用中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform, TCMSP)筛选药用药对的活性成分、潜在靶点,并与先兆流产相关靶点作比对,构建“核心靶点-活性成分-药物”网络。运用STRING数据库得到蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络。通过Metascape进行基因本体(gene ontology, GO)与京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)富集分析。使用分子对接和分子动力学对药物关键成分、核心靶点进行验证。结果 先兆流产临床常见证型包...     

基于序列-结构分析探讨IL2突变影响肿瘤患者临床生存的作用机制

分析临床数据库癌症样本中的IL2突变对其结构功能的影响,探讨内源IL2突变与患者临床生存关联的可能蛋白质作用机制。在cBioPortal数据库不同肿瘤样本中发现29种IL2基因突变,预测表明这些突变大多不利于IL2天然构象的稳定。对皮肤黑色素瘤和子宫内膜癌中的4个IL2变体(P85H、E88K,V111L和V111I)-受体复合物分子动力学模拟,结果表明拥有较高患者生存期的P85H(～62月)和V111L(～89月)突变有利于IL2与IL2β受体的结合,V111L同时提高了IL2结合γ受体的能力,而患者生存期较低的E88K(～37月)和V111I(～23月)突变降低了IL2与IL2β受体结合的能力。推测内源IL2对IL2βγ受体结合作用的强弱可能与肿瘤患者的生存期存在一定正关联。本研究利用计算模拟技术解释了IL2临床突变影响肿瘤患者临床生存的可能作用机制,并为设计新的IL2蛋白药物提供一定的理论借鉴价值。     

表面修饰密度对PEG化纳米颗粒与磷脂膜作用影响的动力学模拟

目的 初步研究聚乙二醇（PEG）分子表面修饰密度对于纳米颗粒和磷脂膜作用的影响.方法 应用粗粒度分子动力学计算方法,研究表面PEG修饰的纳米颗粒与细胞膜作用的动态过程.结果 通过对作用过程中PEG结构和能量的变化以及细胞膜构象的变化等参数的分析发现,修饰的PEG分子增大了颗粒的尺寸,并改善了刚性颗粒的表面弹性;PEG表面修饰能够抑制刚性纳米颗粒吸附所造成的磷脂膜弯曲形变,这种抑制作用与颗粒表面修饰的PEG分子密度相关.结论 PEG表面修饰能够抑制刚性颗粒吸附时所造成的磷脂膜的弯曲形变,此关系依赖于PEG表面修饰密度的变化;其所抑制膜弯曲的作用机理有可能限制细胞对纳米颗粒的有效吞噬,从而延长纳米载体在体内的循环时间.     

羟基磷灰石溶解机理的研究

目的:研究羟基磷灰石(Hap)的溶解机理。方法:采用分子动力学对HAp在水分子层作用下的溶解过程进行计算。对HAp在不同pH值溶液中的表面Zeta电位进行测定,并进行HAp去除Pb2+实验,由此来对计算结果进行讨论和验证。结果:HAp在水溶液的溶解过程中表面羟基发生脱离溶入水中;表面Ca2+由于羟基的脱离,减少了与HAp结构的联系,并由表面溢出至水层中;次表面羟基发生倒转与c轴成一定角度;表面磷酸基团也脱离出来成为磷酸根离子,次表面磷酸基团的磷氧键向下倾斜;溶解作用使得HAp的表面为负电位。结论:所获溶解机理是合理的,羟基在HAp在水溶液中的溶解起着重要的作用。