力依赖的 β2 整合素-FLNa相互作用与THR758 磷酸化

目的 探究β2整合素/FLNa相互作用的力学调控机制、磷酸化效应与分子结构基础。方法 β2整合素/FLNa-WT和T758P晶体结构取自蛋白质数据库(protein data bank, PDB),进行分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟,采用MM/PBSA方法计算复合物结合自由能变化,并分析构象演化与残基相互作用等数据。结果 β2整合素THR⁷⁵⁸磷酸化修饰后,复合物的结合自由能下降,拉力累积降低。单纯的力学信号刺激下,β2整合素/FLNa复合物的解离呈现出双相力依赖特性,而磷酸化后复合物的结合解离过程存在单纯的滑移键机制。结论 磷酸化将通过减弱M762-G2269残基相互作用,下调β2整合素/FLNa复合物的结合亲和力,张力将双相调节复合物的解离。研究结果有助于加深对炎症反应过程的认识,并为相关药物靶点的发现和抗体设计提供有益参考。     

基于虚拟筛选与分子动力学模拟的方法探究潜在的半乳糖凝集素1的抑制剂全文替换

目的 ：探究半乳糖凝集素-1(Gal-1)是否存在与小分子结合的位点,从中筛选出与Gal-1靶点特异性结合的分子。方法 ：应用分子对接的方法,搜寻小分子抑制物与Gal-1结合的可能位点,并利用虚拟筛选从包含5963个化合物的数据库中针对潜在位点进行对接,然后对得分高的蛋白配体复合物进行分子动力学（MD）模拟及MMPBSA分析。结果 ：位于Gal-1表面的口袋,ZINC000885764928与预测的口袋之间形成了较强的相互作用;虚拟筛选打分与MD模拟的参数证实了结合的稳定性。结论 ：肝内胆管癌（ICC）标志蛋白Gal-1与ZINC000885764928,ZINC000095618662的结合具有保守性,ZINC000885764928和ZINC000095618662可以作为潜在Gal-1抑制剂的分子骨架。     

药物渗透性预测方法的研究进展

药物渗透性(透膜能力)对药物生物利用度影响重大,在药物研发过程中先导化合物的渗透性影响其成药几率。很多药物由于渗透性不佳而遭撤市,因此在药物研发早期对先导化合物进行渗透性预测,可以加速药物研发进程、节约研发经费。通过对现有预测药物渗透性的理论方法(定量构效关系、自由能差法、分子动力学模拟等)和有关软件(ADMET Predictor、GastroPlus、QikProp、Volsurf等)进行介绍,并评价了其优缺点,以期根据需要选择合适理论方法,提高预测的准确性。     

基于计算机虚拟筛选发现具有抑制GPx4活性的海洋化合物

目的：铁死亡是近年新发现的一种区别于凋亡、坏死、自噬和焦亡的细胞程序性死亡。其原理是诱发胞内铁离子积累，由此引发膜不饱和脂质过氧化并最终导致细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是一种能够清除过氧化物并降低细胞内ROS水平的蛋白酶，抑制GPX4的活性导致细胞铁死亡的发生，从而以更有效率地杀伤肿瘤细胞。 方法：使用Libdock软件对现有GPX4结构进行了虚拟筛选，对于Libdock得分最好的前100个海洋化合物，进一步根据利平斯基五规则（Lipinski"s Rule of Five）中的分子量限制条件进行筛选，得到了6个符合条件的海洋分子。然后借助CovDock功能对得分最佳的两个活性海洋分子进行了与蛋白的共价对接，并对这两个配体进行基于复合物药效团的药效特征分析以验证化合物与受体结合所需的关键性质。最后预测了全部六个海洋化合物的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，以确定其成药特性。结果：海洋库中的两个分子被预测为具有最佳类药性质，因此被我们选作后续研究对象。对这两个化合物与GPx4形成复合物的分子动力学计算表明，它们与靶标的结合效果稳定。结论：本研究筛选出的两种海洋化合物可能是有效的GPx4抑制剂，为肿瘤的治疗提供新的候选化合物。     

基于分子对接和分子动力学模拟技术筛选SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制剂

目的 以分子对接和分子动力学模拟技术相结合的方法筛选得到严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2) 3CL蛋白酶的小分子抑制剂。方法 基于SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的晶体结构(PDB ID:7K3T和7SI9),从PubChem数据库中筛选得到SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的特异性抑制剂nirmatrelvir的结构类似物，使用Autodock进行非共价分子对接，使用AutoDockFR进行共价分子对接，采用Pymol和Ligplot软件对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和小分子进行相互作用模式分析，最后使用AMBER18进行小分子化合物与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶复合物的分子动力学模拟，进一步验证分子对接结果，使用SwissADME对化合物进行成药性分析。结果 将78个nirmatrelvir结构类似物与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶进行虚拟筛选和分子对接，得到了2个与nirmatrelvir作用相当的小分子化合物(PubChem ID:57842...     

基于网络药理学、分子对接及分子动力学模拟探讨黄连治疗溃疡性结肠炎的作用机制

目的 通过网络药理学、分子对接和分子动力学模拟（MD）探讨黄连治疗溃疡性结肠炎的作用机制。方法 利用TCMSP和UniProt数据库获取黄连活性成分及其对应靶点，经GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET数据库筛选溃疡性结肠炎相关靶点，利用Venny 2.1.0获取黄连和溃疡性结肠炎的交集靶点，并上传String 11.0数据库绘制蛋白相互作用（PPI）网络图。通过Cytoscape3.9.0的Cyto Hubb插件和“药物活性成分–靶点–通路网络图”筛选核心靶点。借助Metascape数据库对交集靶点进行基因本体功能注释（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。通过Autodock Tools 1.5.6软件将活性成分与核心靶点进行分子对接。用分子动力学模拟法验证最佳结合模型的稳定性。结果 共筛选出黄连7个活性成分及其137个靶点，溃疡性结肠炎1 258个相关靶点和81个交集靶点。核心靶点包括蛋白激酶B1（Akt1）、B淋巴细胞2（BCL2）、有丝分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）等。生物过程包括无机物的反应、细胞因子受体结合等。KEGG通路富集主要包括MAPK信号通路等。分子对接结果显示，黄连的核心活性成分能够很好地与关键靶点结合。MD进一步验证了能量结合最好的小檗碱与白细胞介素（IL）-1β的结合能为−36.19 kJ/mol。结论 黄连可能通过多成分、多靶点及多通路参与溃疡性结肠炎的治疗。     

力调控Talin与Rap1b相互作用的分子动力学模拟EI北大核心

踝蛋白(Talin)的F0结构域与Ras相关蛋白1b(Rap1b)的结合对血栓形成至关重要。然而Talin作为一种力敏感蛋白,力能否调控Talin-F0/Rap1b的相互作用以及如何调控,尚不明晰。为探究力对TalinF0/Rap1b结合亲和力的影响以及相应动力学机制,采用拉伸分子模拟的手段,以Talin-F0/Rap1b复合物结构为对象,观察并比较分析不同作用力下复合物功能-构象信息的变化情况。结果表明,复合物受力解离过程至少存在两种路径且两者机械强度有显著差异,决定机械强度差异的关键事件是F0结构域的β4片层是否从原先的β1-β4片层平行结构被拉出。随着力的增大,复合物的相互作用将先增强后减弱,表现出“逆锁-滑移键”的特性。ASP54-ARG41、GLN18-THR65这两对残基的相互作用受到力学信号的调控,20 pN的机械力能显著增强这些残基的作用指数,从而导致复合物结合亲和力大幅提升。本研究预报了胞内环境中力对Talin-F0/Rap1b相互作用的调控机制,为相关疾病的治疗和药物的开发提供了新的思路。     

基于分子对接与动力学模拟的用于治疗新型冠状病毒肺炎的中药活性成分虚拟筛选研究EI北大核心CSCD

本研究旨在从国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》重型和危重型药方中筛选可能对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)有治疗作用的活性成分,并通过其与严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)蛋白的相互作用阐释其作用机制。采用国际ETCM数据库和SwissADME数据库筛选3个药方中25味中药所含有的活性成分,使用PDB数据库获取SARS-CoV-2的4种蛋白质的晶体结构,采用Autodock Vina进行分子对接,使用GROMACS进行分子动力学模拟。分子结合能结果显示夏姆比奥纳、甘草素L、木犀草苷和黄芩苷等44种活性成分与SARS-CoV-2的多个靶点显示出良好的结合亲和力,而分子动力学模拟分析显示夏姆比奥纳与SARS-CoV-2的核衣壳蛋白能够更紧密地结合并发挥有效的抑制作用。本研究采用现代技术方法对中药活性成分进行研究,发现夏姆比奥纳是SARS-CoV-2核衣壳蛋白的有效抑制剂,为开发新型的抗SARS-CoV-2药物及其治疗方法提供科学的理论依据。     

基于生物信息学与分子动力学的仙方活命饮治疗猴痘作用机制与分子靶点预测

目的 利用生物信息学、分子对接与分子动力学的方法，识别仙方活命饮的生物活性成分和靶点，寻找仙方活命饮治疗猴痘的靶点与通路，以期对相关治疗药物与治疗策略的开发提供帮助。方法 使用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）筛选仙方活命饮的活性成分和相关靶点，利用高通量基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）获取猴痘病毒感染相关靶点。构建蛋白质相互作用（proteinprotein interaction,PPI）网络，通过基因本体论（gene ontology,GO）功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析分析，获得关键的靶点和信号通路。将预测的活性化合物与核心靶点进行分子对接验证。使用GROMACS对对接的部分结果进行分子动力学分析，通过不同指标判断其结合的稳定程度与作用效果。结果 通过TCMS...     

IDH1R132H突变蛋白与其抑制剂AG-881的分子动力学模拟研究

目的:采用分子动力学模拟方法研究化合物AG-881(vorasidenib)抑制IDH1R132H突变蛋白的作用机制。方法:分别构建激活态的IDH1R132H突变蛋白结构和失活态的AG-881-IDH1R132H突变蛋白结构，置于立体水盒子内，进行100 ns的分子动力学模拟，比较不同体系的蛋白构象并分析氢键、能量和主成分等性质。结果:底物α-KG可使IDH1R132H突变蛋白稳定在活化状态的闭合构象。AG-881作用于蛋白二聚体界面的变构位点后，使IDH1R132H突变蛋白处于非活化状态的开放构象，发挥抑制作用。在作用过程中，氨基酸残基Gln277在AG-881的结合中起重要作用。同时，疏水作用和氢键在AG-881与IDH1R132H突变蛋白的结合中也做出重要贡献。此外，卤键也起到一定作用。结论:分子动力学模拟可以作为变构抑制剂设计的有效辅助手段，探索研究AG-881抑制IDH1R132H突变蛋白活性的潜在作用机制，进一步为以IDH1突变蛋白为靶点的新药研发提供一定的理论指导。