高分辨三维X射线显微成像在药物制剂结构分析中的应用

药物制剂的结构研究能够帮助更加全面地评价药物制剂的质量,也有助于新型药物制剂的设计和创新。高分辨三维X射线显微成像技术能够在微米级甚至纳米级空间分辨率上原位、无损地展示粉末、颗粒、片剂、胶囊等固体制剂的三维结构信息,为新型制剂的创新和质量控制提供新方法。本文在介绍高分辨三维X射线显微成像技术的原理、发展及其研究药物制剂结构的基本流程的基础上,综述了其在药物制剂结构研究方面的国内外进展,为相关研究提供参考。     

采用平行人工膜测定螺内酯片体外渗透速率的研究

目的:采用平行人工膜对药物体外渗透速率进行研究,预测口服固体制剂药物螺内酯片的人体生物等效性.方法:使用MacroFLUX药物渗透速率测定仪,模拟空腹和饱腹条件对螺内酯片的渗透速率进行测定.结果:模拟空腹和饱腹条件,螺内酯片的体外渗透速率模拟空腹结果为114.6％～119.6％,模拟饱腹结果为101.5％～107.5％...     

人胰岛素及其类似物中残留溶剂测定方法研究

目的 建立人胰岛素及其类似物中有机溶剂残留测定方法,用同一方法测定目前在人胰岛素及类似物生产工艺中普遍存在的甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和正丙醇5种残留溶剂。方法 采用顶空气相色谱法,使用DB-624毛细管柱(30 m×0.53 mm,3μm),载气为氮气,流速为2.5 ml/min,检测器为氢火焰离子化检测器,检测器温度为250℃,进样口温度为200℃,分流比为5:1,顶空平衡温度为85℃,平衡时间为20min,柱温程序为：起始温度40℃,保持10 min,随后以5℃/min升至80℃,随后以20℃/min升至200℃。结果 甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈及正丙醇峰之间分离良好;专属性、耐用性、精密度良好;甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和正丙醇分别在1.5～60.8、1.1～98.9、0.8～100.4、0.7～10.4、0.8～100.1μg/ml浓度范围内呈良好的线性关系(r²均大于0.99);甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和正丙醇检出限分别为0.6、0.3、0.2、0.2、0.2μg/ml,定量限分别为1.5、1.1、0.8、0.7、0.8μg/ml;各溶剂在人胰岛素及其类似物...     

洋葱伯克霍尔德菌群(Bcc)的分类鉴定研究进展

目的：探讨适用于药品微生物控制中的洋葱伯克霍尔德菌群(Bcc)的鉴定策略。方法：结合药品微生物控制中对Bcc的鉴定和分型需求，对目前应用较为广泛的微生物鉴定技术的特点和鉴定或分型能力进行阐述和讨论，提供满足不同鉴定水平要求的鉴定策略。结果：对于Bcc，不同的鉴定方法能达到的鉴定水平存在差异。手动/自动化的生化鉴定系统可达到属/菌群水平的准确鉴定；基质辅助激光解析电离飞行质谱(MALDI-TOF MS)以及16S rRNA序列分析技术可达到菌群的准确鉴定；看家基因如 recA或hisA等的序列分析，基本可达到菌种水平的鉴定，必要时，可补充多位点序列分型(MLST)进行确认。MLST、核糖体分型(Ribotyping)或全基因组测序(WGS)技术则适用于菌株水平的分型和溯源。结论：明确不同的鉴定技术对于Bcc的鉴定能力和应用特点，针对不同的鉴定需求给出相应鉴定方法的建议，为在实际应用中涉及Bcc检验、鉴定和溯源分析的生产企业、检验人员提供参考和借鉴。     

全自动血凝仪动力学法测定肝素类药物抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价

目的 《中国药典》2020年版肝素抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价测定采用“终点法”测定吸光度值,本研究尝试建立全自动血凝仪“动力学法”测定反应值,检测肝素类药物的抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价。方法 使用自定义试剂,按《中国药典》2020年版四部通则1208“肝素生物检定法”中新增的抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价测定法编写血凝仪抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子测定程序,在405 nm波长检测吸光度随反应时间的变化,测定反应曲线斜率,以反应曲线斜率为纵坐标,标准品或供试品的浓度对数值为横坐标分别作线性回归,按2020年版《中国药典》四部通则1431中的量反应平行线原理4×4法实验设计,通过BS2000或Biostat 1.0软件计算效价和实验误差。结果 建立了全自动血凝仪“动力学法”测定肝素类产品抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价测定方法,并对方法准确性、重复性、适用性等进行验证,结果良好,对4个厂家的4批达肝素钠注射液进行了测定,结果符合规定。结论 全自动血凝仪“动力学法”测定肝素类产品抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子效价结果与“终点法”检测结果一致,实验误差更小,检测时间更短,并且不使用冰醋酸作为终止剂,对实验人员和环境更为友好。该方法自动化程度高,误差小,重复性好,有助于提高我国肝素类药品质控水平,提高产品质量。     

放射性药物配体DOTATATE的杂质谱研究

目的 对放射性药物配体DOTATATE的杂质谱进行分析,研究主要杂质对放射性标记及显像的影响。方法 采用高效液相色谱法分析DOTATATE的有关物质;采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)对杂质进行结构确证;在荷瘤裸鼠模型体内对比杂质B (DOTA-heptpeptide)标记产物与⁶⁸Ga-DOTATATE的显像效果。结果 建立的DOTATATE有关物质分析方法,具有良好的专属性、灵敏度和精密度,对3批DOTATATE进行了纯度测定,杂质B为主要杂质;建立的HPLC-MS/MS方法可以对DOTATATE特征片段准确归属,通过质荷比对DOTATATE的5个杂质进行了结构推测,并结合强制降解实验结果进行了来源归属;杂质B可以被⁶⁸Ga标记,其标记产物的肿瘤/非肿瘤比值(T/NT)及显像效果明显低于⁶⁸Ga-DOTATATE。结论 建立的高效液相色谱方法可用于DOTATATE有关物质的检测;通过HPLC-MS/MS的方法对部分杂质进行了结构推测或确证;DOTATATE中的杂质B的残留对最终放射性标记的^...     

GC-MS/MS法同时测定氯沙坦钾原料药及其制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立同时测定氯沙坦钾原料药及其制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质含量的方法。方法 采用气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）法测定氯沙坦钾原料药、氯沙坦钾片、氯沙坦钾胶囊、氯沙坦钾氢氯噻嗪片中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基-N-乙基异丙胺（NEiPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDiPA）、N-亚硝基二苯胺（NDPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）6种N-亚硝胺类基因毒性杂质含量。色谱柱为SHIMADZU SH-L-17Sil MS毛细管柱;采用程序升温;进样口温度为250℃;进样量为1μL;载气为氦气,流速为1 mL/min。离子源为电子轰击源,离子源温度为250℃;溶剂延迟时间为3.1 min;采集模式为多反应监测模式。结果 NDMA、NDEA、NEiPA、NDiPA、NDPA、NDBA与其相邻色谱峰之间的分离效果均良好,分离度均大于3.8;其线性范围分别为4.9～486.0、4.9～488.5、4.5～451.5、6.8～683.5、5.2～525.0、5.2～520.0 ng/mL(r≥0.999 8),定量限分别为4.86、4.88、...     

药品质量标准中杂质的限度确定方式探讨

杂质限度范围的确立是药品质量标准建立的关键环节之一,合理的杂质限度对于药品的安全性和可控性至关重要,关系着药品的质量。本文以几种典型杂质为实例,系统阐述和演示了药品中杂质的每日最大暴露量(permitted daily exposure, PDE)的确定方式、在具体药品中的换算方式以及在产品中的限度确定方式,可更好地理解和实施ICH相关规范,为药品研发者对产品质量标准的制定提供参考。     

方法验证数据集的应用探讨

目的:充分挖掘方法验证的数据集,为方法后期的广泛应用提供更多参考依据。方法:利用严谨设计的方法验证所得数据集,通过对数据集中各方差分量的拆分或组合,构建日常实践中方法应用所需的评价依据或标准。结果:通过验证实验数据集的不同方差分量的拆分和组合,可形成3个应用评价指标或标准：(1)方法操作模式的变异度(FV);(2)报告值的区分阈值(RVDT);(3)实验室能力评定标准差(σ_PT)。除此之外,还可利用验证数据集中影响因素的限制性最大似然(REML)方差分量值来辨识影响方法的主要因素,为实验操作的改进提供预判方向。结论:在方法验证过程中,使用科学严谨的验证实验设计所得的数据集,不仅可保证方法自身性能和方法检测能力的可靠评价,还可推导出更多有重要实践意义的应用评价标准,并对方法特性有更全面的了解。本文所论述指标,不仅适合于生物活性检测方法,也适合于理化方法。     

硫酸氨基葡萄糖固体口服制剂质量、企业执行标准评价及质控方法探索性研究

目的 评价国内目前市售的硫酸氨基葡萄糖固体口服制剂的质量,考察现行标准中存在的问题,为生产和质量控制提供参考。方法 对硫酸氨基葡萄糖固体口服制剂进行国家药品抽检（共73批,涉及8家生产企业）,采用现行各企业执行的注册标准（共9个标准）对抽检样品进行法定检验。同时对产品进行探索性研究,表观溶解度参照《美国药典》（USP）1236通则;含量测定方法参照USP43硫酸氨基葡萄糖氯化钠项下相关方法;有关物质方法参照原研企业标准;囊壳铬含量测定方法按照《中国药典》2020年版明胶空心胶囊项下相关方法;建立近红外光谱一致性检验模型。结果 73批次硫酸氨基葡萄糖制剂合格率97.3%,2批样品有关物质检查项目不合格。各家质量标准存在一定差异,个别企业质量标准不完善,有待提高,质量标准中部分重要项目检测方法待改进。此外,个别企业应考虑制剂配方工艺的合理性、包装材料的密封性和防潮措施等。探索性研究结果显示,目前各企业执行标准中均没有原料药溶解性检验,建议企业关注晶型等可能影响溶解度的因素;法定检验采用C₈色谱柱的结果较探索性结果整体偏高,采用氯离子作为主成分峰进行含量控制方法不专属,紫外可见分光光度法操作复杂、结果偏差较大,建议改为更为简便和专属的HPLC法;原料药为非复盐的受试批次制剂的杂质检出种类、已知杂质果糖嗪和脱氧果糖嗪含量、其他已知杂质类别和总杂含量高于其他受试企业样品,推断原因为其易吸湿;泡腾片中果糖嗪含量较高,未知杂质数量多于其他剂型,推测原因为辅料较多;与胶囊剂相比,片剂含有的杂质更多,提示片剂生产过程中制粒、整粒等温度较高的步骤会对产品质量产生一定影响;可按生产厂家建立近红外光谱一致性模型或相关系数模型,补充本品的快速筛查方法。结论 各企业质量标准尚存在一定差异,个别企业质量标准不完善,有待提高,质量标准中部分重要项目的检测方法有待改进。应建立统一的国家标准,建立专属性强、准确度高的检测方法。