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21.
在美国,药物副作用位居死亡原因前列.一个重要原因,即现存的药物开发体系难以提供保证安全和疗效的适当信息.药物遗传学旨在研究药物反应中个体差异的遗传基础.本文概述药物遗传学的最新进展及其与药物安全性评价和个体化用药的关系. 相似文献
22.
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)大家族,是信号转导途径中的重要调节因子。最近的小鼠基因敲除实验发现,PTP1B极有希望成为开发抗糖尿病/肥胖症药物的作用靶点。PTP也参与体内包括癌症在内的多种疾病的病理过程。特异抑制单个PTP同工酶活性的小分子物质得以鉴定,并取得重要进展。本文概述PTP的基本结构、作用特征及其在信号转导途径中的地位,并对其小分子抑制剂的治疗用途作一展望。 相似文献
23.
目的:研究α-酮戊二酸钠对CHO-hGPCRc细胞内钙离子浓度的影响,并分析其变化的原因,从功能上进一步鉴定人源G蛋白偶联受体hGPCRc表达细胞的可靠性.方法:将重组表达质粒pcDNA3.1( )-hGPCRc转染入CHO-K1细胞,经G418 (800 μg/ml)作用7~10 d,挑选、扩增阳性克隆,得到CHO-hGPCRc细胞,再以RT-PCR检测所得细胞内hGPCRc mRNA的表达;然后用不同浓度的α-酮戊二酸钠诱导该细胞,通过激光扫描共聚焦显微镜观察Fluo-3标记细胞内钙离子变化,以及细胞外钙离子对其影响.结果:(1)RT-PCR结果表明,所得CHO-hGPCRc细胞能够稳定表达hGPCRc的mRNA;(2)α-酮戊二酸钠可引起细胞内钙离子浓度的变化,表现为钙波动幅度明显增加,并呈浓度依赖性;(3)α-酮戊二酸钠引起的细胞内钙波动,不是细胞外钙离子内流所致,而是细胞内钙库动员的结果.结论:α-酮戊二酸钠为hGPCRc的特异性配基,CHO-hGPCRc细胞能够稳定表达具有功能活性的hGPCRc受体,为进一步开展hGPCRc研究奠定了基础. 相似文献
24.
目的探讨α-酮戊二酸钠对转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的HK-2细胞上皮-间充质转分化(EMT)的影响。方法 TGF-β10.5,2和5μg.L-1分别作用于葡萄糖5和30 mmol.L-1培养的HK-2细胞72 h,通过RT-PCR法检测EMT标志物E-钙黏着糖蛋白和波形蛋白mRNA表达的变化,以选择EMT病变模型的最佳诱导条件。在此基础上,观察α-酮戊二酸钠10,100和500μmol.L-1对HK-2细胞EMT病变及G蛋白偶联受体80(GPR80)mRNA表达的影响。结果①在葡萄糖5和30 mmol.L-1条件下,当TGF-β1为5μg.L-1时,与对照组比较,E-钙黏着糖蛋白mRNA的降低和波形蛋白mRNA的升高最明显(P<0.01),表明HK-2细胞发生了典型的EMT病变;②选择TGF-β15μg.L-1和葡萄糖30 mmol.L-1制备EMT病变模型,同时加入α-酮戊二酸钠100和500μmol.L-1作用72 h,与模型组比较,E-钙黏着糖蛋白mRNA明显升高,波形蛋白mRNA明显降低,GPR80 mRNA表达增加(P<0.01),表明α-酮戊二酸钠可逆转HK-2细胞EMT的发生。结论在葡萄糖5和30 mmol.L-1培养条件下,TGF-β15μg.L-1作用72 h,HK-2细胞可出现典型的EMT病变;α-酮戊二酸钠对该病变具有抑制作用。 相似文献
25.
目的:观察过氧化物酶体增殖物活化受体γ激活剂吡格列酮对体外肥厚心肌细胞基质金属蛋白酶表达水平的影响。
方法:实验于2005-04/12在军事医学科学院放射医学研究所药理毒理室完成。体外培养新生Wistar大鼠心肌细胞,以血管紧张素Ⅱ刺激建立心肌肥厚模型。将心肌细胞分为5组,即正常对照组、心肌细胞肥大模型组及吡格列酮5,10,20μmol/L组,其中肥大模型组仅诱导心肌细胞肥大,不加吡格列酮处理;吡格列酮5,10,20μmol/L组分别在加入血管紧张素Ⅱ前30min,培养液中加入不同浓度的吡格列酮(5,10,20μmol/L)处理;正常对照组不加血管紧张素Ⅱ。采用半定量反转录-聚合酶链反应法检测心肌肥厚特征性基因心钠肽、脑钠肽、基质金属蛋白酶2,9以及过氧化物酶体增殖物活化受体γ mRNA的表达水平,通过测定^3H-亮氨酸掺入量检测心肌细胞蛋白合成速率,并用软件分析心肌细胞表面积。
结果:①与正常对照组相比,心肌细胞肥大模型组心肌细胞表面积增加了49%(P〈0.01)、蛋白合成速率显著增加(P〈0.01),心钠肽、脑钠肽、基质金属蛋白酶2,9的mRNA表达也显著增加(P〈0.01),过氧化物酶体增殖物活化受体γ的mRNA表达显著下降(P〈0.01)。②与心肌细胞肥大模型组相比,吡格列酮10μmol/L组心肌细胞的表面积减小了19%;吡格列酮5,10,20μmol/L组的蛋白合成速率及心钠肽、脑钠肽的mRNA表达均显著降低(P〈0.05-0.01),并呈一定的剂量依赖性:吡格列酮5,20μmol/L组的基质金属蛋白酶2,9mRNA的表达均显著降低(P〈0.05-0.01),过氧化物酶体增殖物活化受体γ mRNA的表达显著增加(P〈0.05-0.01),并呈一定的剂量依赖性。
结论:吡格列酮能够抑制大鼠的心肌肥厚,这一作用可能与其增加过氧化物酶体增殖物活化量体γmRNA表达.下调基质金属蛋白酶表达有关。 相似文献
26.
1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)是内源性纤溶酶原激活物(PA)主要的生理抑制剂,具有抑制纤维蛋白降解、促进纤维蛋白沉积于血管壁和刺激平滑肌细胞增生等作用,是最重要的纤溶活性调节者。随着研究的深入,发现PAI-1不仅与血栓性疾病相关,且与肿瘤的发生发展亦紧密联系。现将PAI- 相似文献
27.
目的 通过在体动物实验的方法,观察老年大鼠心肌凋亡和过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达水平的变化及阿托伐他汀干预对上述因素的影响.方法 30只20月龄的wistar大鼠,随机分为老年对照组、大剂量阿托伐他汀处理组[10 mg/(kg·d)]和小剂量阿托伐他汀处理组[1 mg/(kg·d)].10只3月龄的wistar大鼠作为青年对照组.阿托伐他汀组每天给予相应剂量的药物灌胃处理,共4个月.对照组给予相同体积的生理盐水灌胃.采用TdT介导的dUTP缺口末端标记技术(TUNEL)检测心肌细胞凋亡;用western blot方法检测各组大鼠心肌的过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达水平.结果 ①与青年对照组相比,老年对照组大鼠的心肌过氧化体增殖物激活型受体α蛋白表达显著降低(P<0.01),阿托伐他汀可显著增加过氧化体增殖物激活型受体α的表达(P<0.01);②老年对照组大鼠的心肌细胞凋亡水平较青年对照组大鼠显著增高(P<0.01),阿托伐他汀干预组的心肌细胞凋亡水平较老年对照组明显降低(P<0.01).结论 阿托伐他汀干预可显著抑制老年大鼠心肌心肌细胞凋亡的发生,其作用可能与其上调过氧化体增殖物激活型受体α的表达有关. 相似文献
28.
目的:观察老年大鼠心肌PPARβ/δmRNA和MMP-9 mRNA表达情况及阿托伐他汀的影响。方法:30只20月龄Wister鼠,分为老年对照、大剂量和小剂量阿托伐他汀组。10只3月龄大鼠为青年对照。用RT-PCR检测大鼠心肌PPARβ/δmRNA和MMP-9 mRNA表达水平。结果:①老年大鼠PPARβ/δmRNA表达水平较青年组显著降低(P<0.01),阿托伐他汀可显著上调其表达(P<0.01);②老年大鼠MMP-9 mRNA表达水平较青年组显著增高(P<0.01),阿托伐他汀显著抑制其表达(P<0.01);结论:阿托伐他汀显著抑制老年大鼠心肌MMP-9 mRNA的表达,PPARβ/δ可能参与了这一过程。 相似文献
29.
目的:探讨琥珀酸G蛋白偶联受体(GPR91)通路与低氧环境心肌细胞损伤之间的关系。方法:体外培养乳鼠原代心肌细胞,建立低氧模型,再利用siRNA干扰技术降低细胞内GPR91的表达,随机分为阴性对照组(CTL)、CTL+siGPR91组、琥珀酸盐组、琥珀酸盐+siGPR91组、低氧CTL组、低氧CTL+siGPR91组、低氧琥珀酸盐组和低氧琥珀酸盐+siGPR91组。10%氧含量下培养5 d后,CCK-8法检测心肌细胞的存活率、原代心肌细胞低氧模型的细胞ATP含量,Western blot法检测心肌损伤相关蛋白钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ(CaMK Ⅱ)、B型尿钠肽(BNP)、GPR91以及PI3K/Akt蛋白通路Akt及P-Akt的表达变化。结果:与CTL组比较,低氧环境下可见心肌细胞存活率降低,ATP含量减少,BNP及CaMK Ⅱ表达上调(均为P < 0.05);siRNA干扰组心肌细胞GPR91的表达水平下调(P < 0.05),心肌细胞存活率上升、ATP含量增多、BNP及CaMK Ⅱ蛋白表达下调、PI3K及下游信号分子Akt磷酸化水平降低(均为P < 0.05)。结论:GPR91可能通过调控PI3K/Akt通路的磷酸化介入心肌缺血损伤的病理过程。 相似文献
30.
骨骼肌转移瘤罕见性机制的实验研究 总被引:4,自引:0,他引:4
为分析骨骼肌微环境因素在其转移瘤罕见性中的意义,作者建立了恶性肿瘤向Wistar大鼠骨骼肌血行转移的动物模型,用免疫组化方法进一步分析骨骼肌微血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)的变化,并用噻唑蓝(MTT)法分析新生Wistar大鼠骨骼肌细胞条件培养基(MCM)对不同肿瘤细胞系的体外抑瘤作用。观察到骼动脉注入瘤细胞后,大腿骨骼肌肌束旁结缔组织内偶见瘤细胞团或实验性转移灶形成,肌细胞间无实验性转移灶形成,与相对应的肺内广泛实验性转移瘤形成率比较,P<0.001。实验组大腿骨骼肌与对照组肺微血管内皮细胞VCAM-1阳性率无显著差异(P=0.5),变化趋势一致。MCM对Walker256、K562、LS-174-T、PLA801-C及PLA801-D等肿瘤细胞增殖,均具有显著性意义(P<0.01-0.05),对RGP-2等正常细胞的增殖无抑制作用。对PLA801-D的抑制作用较对PLA801-C更敏感。骨骼肌细胞产生的抑瘤活性物质,可能是临床上骨骼肌转移瘤罕见性现象的关键因素。 相似文献