N端为含氮杂环的新型羟乙基胺类BACE1抑制剂的设计、合成与活性评价

目的开发一类N端含氮杂环结构的新型羟乙基胺（hydroxyethylamine,HEA）类BACE1抑制剂,筛选对抑制活性有贡献的新型N端结构。方法设计并合成了8个N端为含氮杂环的HEA类化合物并鉴定其结构,同时,以儿茶酚类化合物（-）-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）作为阳性对照,分别测定它们对BACE1的抑制活性。结果所有化合物均通过核磁共振氢谱和质谱确证其结构。BACE1抑制活性评价结果表明,其中N端为吲哚结构的化合物Ⅰ6表现出明显的抑制活性。结论含取代基的吲哚结构与BACE1的S2口袋具有一定的相互作用,有利于提高这类化合物对BACE1的抑制活性,可作为进一步研究的先导结构。     

N端为含氮杂环的新型羟乙基胺类BACE1抑制剂的设计、合成与活性评价

目的 开发一类N端含氮杂环结构的新型羟乙基胺（hydroxyethylamine,HEA）类BACE1抑制剂,筛选对抑制活性有贡献的新型N端结构。方法 设计并合成了8个N端为含氮杂环的HEA类化合物并鉴定其结构,同时,以儿茶酚类化合物（－）-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）作为阳性对照,分别测定它们对BACE1的抑制活性。结果 所有化合物均通过核磁共振氢谱和质谱确证其结构。BACE1抑制活性评价结果表明,其中N端为吲哚结构的化合物Ⅰ₆表现出明显的抑制活性。结论 含取代基的吲哚结构与BACE1的S2口袋具有一定的相互作用,有利于提高这类化合物对BACE1的抑制活性,可作为进一步研究的先导结构。     

RNAi在神经退行性疾病发病机制及防治研究中的应用

RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术能特异性降解mRNA，沉默靶基因，在转录后水平抑制基因的表达，从而可用来进行基因功能的分析和药物靶标的研究。RNAi技术日趋成熟，已被广泛应用于生命科学的各个领域。在神经科学上，尤其是在神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒病等的研究中取得了显著进展，RNAi的应用为神经退行性疾病发病机制的揭示和治疗另辟了蹊径。     

开展中药复方研究的系统生物学思路

中药复方是通过大量临床实践产生的具有显著疗效的治疗方法，它强调整体观及辨证论治。将系统生物学宏微并举的成果渗透到中药复方的研究中，形成中药复方研究的系统生物学思路，从药材和制剂的获得、药理和药物代谢动力学的研究，到中药复方二次开发研究，以中医药理论为指导，充分利用现代科学技术揭示中药复方治疗疾病的实质，并进行新药创制，对中医药传承、发扬和光大具有重要意义。     

黄连解毒汤对快速老化小鼠皮层基因表达的影响

目的研究黄连解毒汤（HL）对快速老化小鼠亚系SAMP8皮层差异表达基因的影响，揭示HL对认知功能障碍的改善作用的分子机制。方法应用快速老化小鼠亚系SAMP8和SAMR1海马差异表达eDNA芯片，比较了以石杉碱甲或HL处理的SAMP8皮层基因表达谱，以及HL的药物反应基因，同时采用实时荧光定量PCR技术对芯片结果进行了验证。结果HL对SAMP8皮层基因表达具有明显的调节作用。差异表达基因有信号转导基因Dusp12，Rps6ka1，Rab26，Tat2，Phb，Syde1，Def8，Ihpk1，Pik3e2a，蛋白质代谢相关基因Tte3，Amfr，Prr6，核酸代谢基因Fhit，Itm2e，Cstf2t，能量代谢基因Stub1，Uqer，Nsf，免疫反应相关基因Clqb，转录调节基因D1ertd161e，细胞生长相关基因Ngm，Dip3b，Acrbp，递质转运相关基因skl7a7，神经系统发育相关基因Trim3，神经胶质细胞分化相关基因Tspan2，电子传递相关基因mt-Col，以及15个功能未知基因。结论HL可能是通过调节信号转导、突触传递、蛋白质和能量代谢、细胞增殖分化等途径发挥认知功能改善作用的；研究中发现的HL的药物反应基因可能是改善学习记忆的潜在靶标。     

基于LPS 诱导小鼠炎症模型的LW-AFC 抗炎作用研究

目的：免疫炎症学说是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的重要发病机制学说之一,为研究中药五类新药六味地黄苷糖（LW-AFC）是否可通过抗炎发挥防治AD 的作用,本课题采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导小鼠炎症模型,观察六味地黄苷糖（LW-AFC）对在体小鼠长时程增强（long-term potentiation,LTP）的作用及其可能的机制。方法：灌胃给予雄性BALB/c 小鼠LW-AFC 两周,第14 d 给药结束后30 min 腹腔单次注射LPS（250 μg·kg-1）,4 h 后在体记录兴奋性突触后电位,其后取血测定外周血淋巴细胞亚群,外周血和脑组织中炎性细胞因子以及脑组织中小胶质细胞和星形胶质细胞激活情况。结果：腹腔注射LPS 4 h 后小鼠海马DG 区的兴奋性突触后电位降低,即LTP 减弱,预防给予LW-AFC 可明显减轻LTP 减弱,说明LW-AFC 可保护炎症所致小鼠神经突触可塑性损伤。进而发现,LW-AFC 可显著提高炎症模型小鼠脾脏淋巴细胞中CD19+ 细胞的比例,调低CD4+/CD3+ 细胞比例;同时,LW-AFC 能明显升高外周血中CD3+/CD4+ 细胞比例,降低CD4+/CD3+ 细胞比例。此外,LW-AFC 还可显著降低炎症小鼠外周血、海马和大脑皮层中炎症相关细胞因子TNFα、IL-6、IL-1β、IL-12、INFγ、IL-10、MCP-1 的水平,脑组织中尤其海马部位炎症因子下降更为显著。脑组织切片免疫荧光染色结果显示预防给予LW-AFC 可明显抑制小胶质细胞的过度激活。结论：LW-AFC 对炎症所致突触可塑性受损具有明显保护作用,其作用可能与调节淋巴细胞亚群及抑制炎性细胞因子水平有关,提示LW-AFC 可能通过抑制炎症反应发挥防治AD 作用。     

囊泡谷氨酸转运体与阿尔茨海默病

囊泡谷氨酸转运体(VGLUT)决定脑中谷氨酸装载进入囊泡的数量及释放,进而调节神经传导的效率,在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要作用.VGLUT在AD脑中减少,与AD的认知功能障碍、β淀粉样蛋白(Aβ)聚集、tau蛋白过度磷酸化以及谷氨酸兴奋性毒性密切相关,可能作为AD早期警示性的分子,也有可能成为防治AD的药物靶点,且以VGLUT为靶点的药物研发也取得了一些进展.     

网络药理学研究中的网络构建技术

网络构建技术是网络药理学研究中的基础技术,也是核心技术。通过整合来源于实验、数据库和计算预测等的包含药物、疾病及生物分子等在内的用于网络构建的相关数据,采用复杂网络构建技术进行药物作用相关、疾病相关和生物分子相关的网络模型构建,尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂疾病分子网络的构建,为进一步重要靶标的辨识、发病机制和药物作用机制的阐释、指导药物开发,以及药物重定位等打下基础。本文就网络药理学研究相关的药物组网络、疾病组网络和分子相互作用组网络等的构建及其可视化技术进行综述。     

药物重定位——网络药理学的重要应用领域

药物重定位是指发现已上市药物的新适应症,是网络药理学的重要应用领域。药物重定位策略是目前已知的药物研发策略中风险与效益比最好的策略之一,也是一种解决新药开发高投入低成功率困境的有效方法之一。目前已成功进行重定位的药物已超过百余种(国内有老药新用专著收载123种),药物重定位研究已超越了随机发现药物新适应症的阶段,进入了基于计算机技术的崭新研究阶段。现有研究方法主要有基于小分子(或配体)特征的方法、基于蛋白靶点(或受体)特征的方法、基于表型(或网络)特征的方法。随着对防治重大疾病有效药物需求的不断增加,以及系统生物学、计算生物学、网络药理学等相关学科的快速发展,面对新药研发难度越来越大的严峻形势,药物重定位已成为世界范围内关注的热点,在药物研发领域占据重要地位。     

防治阿尔茨海默病多靶点药物研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的神经退行性疾病,临床上用于AD治疗的药物均为单靶点药物.但AD可引起全身性病理变化,其发病过程涉及多种调控因子和调控网络且囊括多种疾病假说.因此,对于AD的治疗策略目前更倾向于多靶点治疗.本文将近期报道的各类多靶点AD防治药物及化合物区分为单一化学实体多靶点药物、多组分药物和联合用药3类,分别对其研究进展进行综述.