ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中常见的致癌驱动基因之一。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）在ALK融合基因阳性的NSCLC患者中均取得了优异的治疗效果,然而患者最终会对TKI产生耐药性。获得性的分子生物学耐药,如ALK激酶域突变、ALK基因扩增和旁路异常激活等,是影响ALK⁺ NSCLC靶向治疗效果的重要因素。获得性的ALK激酶域耐药突变现已成为关注重点。随着二代基因测序技术（next-generation sequencing,NGS）的不断进步及普及,ALK-TKI的耐药突变谱逐渐清晰,并且获得性耐药可能是动态变化的。首先,第一代、第二代TKI治疗失败后继发ALK激酶域耐药性突变以单点突变为主。约20%的患者在接受克唑替尼治疗失败后出现耐药突变,以L1196M、G1269A、C1156Y和F1174L为主。第二代TKI（包括阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼和恩沙替尼）耐药后点突变的发生率高达50%,且类型更丰富,例如G1202R/del、F1174C/V和I1171T/N/S等。相对于克唑替尼,第二代TKI对ALK激酶具有更高的抑制效果,可覆盖大部分的ALK耐药突变,但G1202R/del除外。研究发现,除G1202R是最常见的第二代TKI耐药性突变外,F1174C/L和I1171N/S/T分别是塞瑞替尼和阿来替尼的主要耐药突变,G1269A和E1210K是恩沙替尼的主要耐药突变位点。其次,第二代TKI耐药后ALK双重突变和“脱靶”比例显著增加。第三代TKI劳拉替尼耐药后几乎均为复合突变,并且耐药程度更高。现已发现I1171N-双重突变及G1202R-双重突变谱,其中,G1202R+L1196M双突变显示出对所有ALK-TKI的高度耐药。此外,序贯多代ALK-TKI治疗进展后,原有耐药位点发生变化,野生型的比列升高,耐药机制可能更为复杂。目前,在克唑替尼耐药后,序贯第二代/第三代TKI可抑制绝大部分耐药突变。而第二代TKI治疗进展后,可通过序贯其他第二代TKI或劳拉替尼达到抑瘤效果。对于顽固性的溶剂前沿区域突变,劳拉替尼对G1202R突变有显著的抑制效果,而对劳拉替尼耐药的L1198F突变及L1198F-双重突变对克唑替尼重新敏感。某些复合突变对第二代TKI敏感,如I1171N+L1196M和I1171N+G1269A突变,大部分复合耐药突变仍未发现有效的抑制剂。有新一代TPX-0131和NVL-655在临床前实验中以表现出优异的抑瘤效果,尤其是能够克服ALK复合耐药突变,但仍需要临床试验的验证。识别ALK-TKI的激酶域耐药突变谱,选择敏感且高效的TKI治疗是近年来的研究热点。本文聚焦于获得性ALK激酶域耐药机制,系统综述了ALK基因背景与激酶域耐药的关系和ALK-TKI激酶域耐药突变谱和治疗策略。同时,肿瘤进展后的重复活检对于识别ALK激酶域突变以及选择最有效的治疗策略至关重要。     

维生素E琥珀酸酯诱导人食管癌Eca-109细胞凋亡

 目的 研究维生素E琥珀酸酯(VES）对人食管癌Eca-109细胞株增殖、凋亡及相关蛋白表达的影响。方法 实验组为不同浓度VES,对照组为同等体积RPMI-1640培养基,分别作用24、48和72h后,MTT测细胞增殖;电镜观察细胞凋亡的形态学;流式细胞术（FCM）测凋亡率及Survivin、Caspase-3蛋白表达。结果 各实验组抑制率随VES处理浓度的增加、作用时间的延长而逐渐升高 (P <0.01)。实验组细胞呈现不同程度凋亡改变,且随VES浓度增加,凋亡率逐渐升高 (P <0.05)。各实验组Survivin蛋白表达减少(P <0.05),Caspase-3蛋白表达增加(P <0.05)。Survivin与Caspase-3表达呈负相关(r=-0.95, P <0.05)。结论 VES可抑制Eca-109细胞增殖、诱导凋亡,可能与下调Survivin蛋白和上调Caspase-3蛋白表达有关。     

多位点护理干预对于晚期肺癌热疗增效的临床观察

目的：探讨多位点护理干预对于晚期肺癌热疗的增效性影响。方法选择2012年9月～2013年12月期间于河北省肿瘤医院住院治疗的晚期肺癌患者216例,根据住院顺序随机分为观察组与对照组各108例。对照组患者接受常规功能护理,观察组采用多位点护理模式干预热疗全程。记录两组患者热疗后2周的癌胚抗原（ CEA ）情况（记录降低例数）、客观疗效[按世界卫生组织（ WHO ）实体瘤疗效评价标准分为“完全缓解（ CR ）、部分缓解（ PR）、微效（ MR）、稳定（ SD）和进展（ PD）。客观有效率（ OR）=CR+PR];生存质量（ Karnofsky （卡氏评分,KPS,百分法））;受益率（ MR及以上为临床获益）。结果干预组患者的CEA降低例数、客观疗效、生存质量、受益率均优于对照组,但两者CEA的降低比率无统计学差异。结论多位点护理干预对于肺癌晚期热疗具有临床增效性。     

磨牙Ⅱ类洞用可乐丽菲露AP—X^TM与传统材料充填的对比研究

目的：研究可乐菲丽露AP-X^TM这种新型材料在磨牙充填中的可用性。方法：选用可乐菲丽露AP-X^TM、银汞合金分别充填130颗磨牙130颗磨牙Ⅱ类洞，观察其一年半后的疗效。结果：可乐菲丽露AP-X^TM较银汞合金具有良好的临床操作性，在获得理想的邻接点和边缘封闭性方面，二者无显著性差异。结论：可乐菲丽露AP-X^TM是银汞合金理想的替代材料。     

FOLFOX４与FLP方案用于食管胃结合部癌和远端胃癌辅助化疗的比较

目的　回顾分析ＦＯＬＦＯＸ４方案与ＦＬＰ方案在食管胃结合部癌和远端胃癌根治术后辅助化疗中的疗效和不良反应。方法　２００７年３月至２００９年１０月,我科收治食管胃结合部癌及远端胃癌根治术后应用ＦＯＬＦＯＸ４方案及ＦＬＰ方案治疗的患者２６７例,其中食管胃结合部癌１２３例,远端胃癌１４４例,均经病理诊断证实。ＦＯＬＦＯＸ４方案：奥沙利铂８５ｍｇ／ｍ２静滴,ｄ１;氟尿嘧啶４００ｍｇ／ｍ２静推,６００ｍｇ／ｍ２持续静滴２２ｈ,ｄ１、ｄ２;亚叶酸钙２００ｍｇ静滴,ｄ１、ｄ２;２周为１周期。ＦＬＰ方案：顺铂３０ｍｇ／ｍ２静滴,ｄ１～ｄ３;氟尿嘧啶５００ｍｇ／ｍ２静滴４ｈ,ｄ１～ｄ５;亚叶酸钙２００ｍｇ静滴,ｄ１～ｄ５;３周为１周期。主要观察指标为无病生存期（ＤＦＳ）、总生存期（ＯＳ）及不良反应,并对两组疗效和不良反应进行比较。结果　食管胃结合部癌中,ＦＯＬＦＯＸ４方案组及ＦＬＰ方案组的中位ＤＦＳ分别为３５.９个月和１６.８个月（Ｐ＝０.００８）,中位ＯＳ分别为４１.３个月和２５.６个月（Ｐ＝０.０１３）。远端胃癌中,ＦＯＬＦＯＸ４方案组及ＦＬＰ方案组的中位ＤＦＳ分别为３５.８个月和３１.８个月（Ｐ＝０.９２５）,中位ＯＳ分别为４６.６个月和４３.５个月（Ｐ＝０.７２０）。ＦＯＬＦＯＸ４及ＦＬＰ方案耐受性均良好,血液学不良反应无显著性差异,ＦＯＬＦＯＸ４方案非血液学不良反应主要表现为外周神经毒性,ＦＬＰ方案为消化道反应。结论　在食管胃结合部癌辅助化疗中,与ＦＬＰ方案比较,ＦＯＬＦＯＸ４方案可延长患者的ＤＦＳ和ＯＳ,且不良反应能够耐受,可开展进一步前瞻性研究;在远端胃癌辅助化疗中,未发现上述两方案的ＤＦＳ或ＯＳ差异,不良反应能够耐受,均可作为根治术后辅助化疗方案。     

类固醇硫酸酯酶在乳腺癌和正常乳腺组织中的表达及其意义

目的:探讨类固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase,STS)蛋白及其mRNA在乳腺癌组织及相对应的正常乳腺组织中的表达,以及与临床病理特征之间的关系.方法:分别应用免疫组织化学SP法和RT-PCR法检测40例乳腺癌患者乳腺癌组织及其对应的癌旁正常乳腺组织中STS蛋白和mRNA的表达水平,并进行比较,同时分析STS蛋白表达与临床病理特征之间的关系.结果: STS蛋白主要表达于乳腺癌细胞和正常乳腺组织上皮细胞的细胞质内,有3例患者乳腺癌细胞的细胞核中可见STS蛋白的表达,乳腺间质组织未见STS蛋白表达.乳腺癌组织及正常乳腺组织中STS蛋白的表达水平与其mRNA的表达水平均呈正相关.乳腺癌组织中STS蛋白的阳性表达率(70.0%)明显高于其对应的正常乳腺组织(42.5%),差异有统计学意义(P=0.013).分层分析显示,绝经前、淋巴结转移和病理分期较晚的乳腺癌患者,其乳腺癌组织中STS蛋白的阳性表达率明显高于其对应的正常乳腺组织(P<0.05).结论:乳腺癌组织可能通过高表达STS以促进自身合成雌激素,提高肿瘤局部的雌激素水平,从而促进肿瘤的生长和转移.同时,随着肿瘤的生长,肿瘤局部合成的雌激素在肿瘤生长中的作用可能越来越重要.     

李英杰论治消化病思辨特点

李英杰系河北省衡水市中医院主任医师,河北省第一批及全国第三批、第四批老中医药专家学术经验继承工作指导老师,河北省卫生系列高级专业技术职务评审委员会委员,衡水市中医学会名誉理事长,并获＂河北省首届名中医＂称号。擅长消化系统疾病的治疗,从整体观念出发,以五脏辨证为中心,注重脾胃调整在疾病发生发展过程中与各脏腑之间的关系,治病多获良效。     

全瓷嵌体修复材料体外微渗漏的研究

目的:通过离体牙试验,探讨全瓷嵌体修复材料体外微渗漏的情况.方法:选60例离体磨牙,实验组采用西诺德数字椅旁全瓷牙修复技术(CEREC3),对制备好的中度缺损窝洞牙体进行嵌体修复;对照组采用常规光固化树脂材料充填修复,两组做牙冠部染色微渗漏试验.结果:试验组冠部微渗漏较对照组小,两者存在非常显著性差异.结论:采用西诺徳全瓷牙修复技术,进行嵌体修复,能有效减少牙体窝洞充填后微渗漏的产生.     

老年局限期食管小细胞癌临床病理特征及预后分析

目的 老年食管癌发病率近年来呈上升的趋势,但关于其临床病理特征及预后因素的研究,尤其是老年食管小细胞癌(primary esophageal small cell of carcinomas,PESC)的研究极为少见.本研究通过探讨老年原发性局限期PESC的临床病理特征及预后影响因素,以期为临床提供参考.方法 回顾性分析河北医科大学第四医院2004-01-01-2012-12-31收治的34例经手术切除的原发性老年局限期PESC患者的临床资料,其中单纯手术组19例,术后辅助治疗组15例(手术+化疗9例,手术+放化疗6例).分析其临床病理特征和淋巴结转移情况,Kaplan-Meier法统计不同治疗方式的局控、远转和生存情况,Cox回归进行多因素分析.结果 17例患者发生淋巴结转移,淋巴结转移率为50.0％(17/34).41枚发生淋巴结转移,淋巴结转移度为13.1％(41/314).胸上段PESC上纵隔、中纵隔、下纵隔和腹腔淋巴结转移度分别为28.6％、0、0和0;胸中段PESC分别为16.7％、10.9％、9.4％和16.4％;胸下段PESC分别为0、0、17.4％和24.1％.T3-4期患者淋巴结转移度显著高于T1-2期(20.6％ vs4.5％,x2=8.050,P=0.005);病变长度≥5 cm组淋巴结转移度显著高于＜5 cm组(17.0％ vs 8.0％,x2 =5.611,P=0.018);多因素分析未发现影响淋巴结转移的独立危险因素.单纯手术组患者1、3、5年局控率与生存率分别为82.1％、54.7％、54.7％和42.1％、15.8％、5.3％,术后辅助治疗组分别为86.2％、65.6％、65.6％和93.3％,46.7％,31.1％,两组比较局控率差异无统计学意义(x2=0.001,P=0.972),术后辅助治疗组生存率优于单纯手术组,x2=4.105,P=0.043.单纯手术组患者1、3、5年远转率分剐为54.3％、71.4％和85.7％,显著高于术后辅助治疗组的13.3％、30.0％和30.0％,x2=6.632,P=0.010.多因素分析显示,化疗与否是老年局限期PESC生存的独立影响因素,P=0.017.结论 老年PESC淋巴结转移程度与转移模式并未随年龄的增长而发生明显变化,淋巴结转移模式与食管鳞癌较为相似,但远处转移率显著高于食管鳞癌.单纯手术治疗预后极差,术后辅助放化疗可延长其生存.系统性化疗在老年患者体质能耐受的情况下仍是治疗基石之选择.     

腔镜手术与传统手术对腮腺良性肿瘤的治疗效果的meta分析

目的通过比较腔镜手术与传统手术在治疗腮腺良性肿瘤效果的系统评价，比较两种手术方式的效果。方法检索CNKI、PubMed、Web of Science、Embase、万方医学网等数据库在2021年1月以前发表的所有文章。对文章进行筛选及提取，使用Review Manager 5.3软件进行meta分析。结果纳入8篇文章，4篇RCT研究，共532名患者，meta分析结果显示，在切口长度[加权平均差(WMD)=-5.73;95%CI：-6.84~-4.62]、术中预估出血量(WMD=-34.50;95%CI：-49.09~-19.91)、术后引流量(WMD=-21.72;95%CI：-29.31~-14.12)、切口满意度(WMD=2.23;95%CI：1.11~3.34)、短暂性面瘫(OR=0.37;95%CI：0.17~ 0.78)腔镜组优于传统组，在手术时间、涎瘘、Frey综合征以及肿瘤复发，两组手术差异无统计学意义。结论腔镜下良性腮腺肿瘤切除在切口长度、术中预估出血量、术后引流量、切口满意度、短暂性面瘫方面优于传统组，但是在手术时间、唾液腺、Frey综合征以及肿瘤复发，两组手术差异不明显。因此腔镜下腮腺良性肿瘤切除优于传统手术，是一种安全的手术方式。