羟脑苷脂(CRBN)在来那度胺抗骨髓瘤活性中的分子机制

羟脑苷脂(Cereblon,CRBN)是一种具有离子蛋白酶活性的大脑相关蛋白,可与DNA损伤结合蛋白-1(DDB1)、滞蛋白4(Cullin4,Cul4A或Cul4B)和调节因子Cullins 1(RoC1)相互作用形成功能性E3泛素连接酶复合物(CRBN-CRL4),结合底物后通过泛素-蛋白酶体途径进行蛋白水解。它也是免疫调节剂(IMiD)抗骨髓瘤作用的必需靶蛋白。来那度胺与CRBN结合时会招募新的底物,使其结合在CRBN-CRL4上,导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增加,从而产生抗骨髓瘤活性。与该复合物结合的底物有IKZF1、IKZF3蛋白和谷氨酰胺合成酶(GS)等,来那度胺处理后的IKZF1和IKZF3的CRBN依赖性降解也是H2O2介导的氧化应激的结果。除了泛素化依赖外,来那度胺还能通过介导非泛素依赖性途径,以竞争性阻止CRBN结合CD147-MCT1,以调节其抗肿瘤活性;其还能通过调节miRNA水平,CRBN结合下游蛋白AGO2的表达在多发性骨髓瘤(MM)细胞中起作用。来那度胺抗骨髓瘤活性的分子机制有很多种,本文从泛素化途径和非泛素化途径2方面就CRBN在来那度胺抗骨髓瘤活性的分子机制作一综述。     

糖肾平胶囊对STZ诱导糖尿病肾病大鼠肾脏保护及其对TGF-β_1/p38MAPK信号转导通路的影响

目的:探讨糖肾平胶囊对链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用及其TGF-β1/p38MAPK信号通路影响。方法:雄性Wistar大鼠74只,随机分为正常组10只,模型组64只。模型组大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(45mg/kg),模型成功的大鼠按体质量随机分为模型组、厄贝沙坦组、糖肾平胶囊低、高剂量组。每周称体质量,隔周分笼收集24h尿液检测24h尿蛋白定量。第14周,处死大鼠取血检测血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)含量;肾组织行HE、Mallory、六胺银染色,观察肾组织的病理形态;肾组织原位杂交、RT-PCR、免疫组化观察转化生长因子β1(TGF-β1)、p38MAPK、Caspase-3 mRNA及蛋白表达。结果:模型组大鼠尿蛋白及血清BUN、Scr、TG、MDA含量显著增高(P0.01),NO、SOD含量显著降低(P0.01),肾固有细胞胞浆有大量TGF-β1、p38MAPK、Caspase-3 mRNA及蛋白表达;与模型组比较,各治疗组肾脏病理损害明显减轻,尿蛋白及血清BUN、Scr、TG、MDA含量显著降低(P0.01),NO、SOD含量明显增高(P0.01),肾固有细胞胞浆内TGF-β1、p38MAPK、Caspase-3 mRNA及蛋白表达明显减少(P0.01),糖肾平治疗组呈剂量依赖关系。结论:糖肾平胶囊可能通过调控糖尿病肾病肾组织TGF-β1/p38MAPK信号表达,减轻足细胞在内的肾固有细胞凋亡,进而降低24h尿蛋白定量、改善肾功能、降低TG和MDA含量;升高NO、SOD含量;减轻肾脏病理损害,起到明显的糖尿病肾病肾脏保护及延缓病程进展的作用。     

医院工程项目审计中应注意的几个方面

青岛市卫生局自 2 0 0 0年起实施了审计科长委派制 ,这一制度的实施对加强医院的经济管理 ,加强医院的内部控制制度建设起到了积极的促进作用 ,收到了良好的效果。随着有中国特色的社会主义市场经济的深化 ,医院的改革也得到进一步的发展 ,为了适应市场经济的需要 ,医院在软件及硬件方面有了更高的要求 ,在基本建设工程项目的投资逐渐增多 ;因此 ,切实加大基建项目的审计力度 ,是新形势下内部审计工作的重要职责。建设项目审计也无疑给内部审计人员提出了新任务和新要求。结合我们医院建设工程项目的审计实践 ,就内部审计如何搞好基建项目审…     

扶正祛风方对膜性肾病大鼠蛋白尿及肾脏病理改变的影响

目的:观察扶正祛风方对膜性肾病大鼠24 h尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、血尿素氮及肾脏病理的作用,探讨该方治疗膜性肾病的疗效。方法:大鼠随机分为正常组和造模组,参考Border法制备阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA),制备膜性肾病大鼠模型。模型制备成功后将造模组分为模型组,扶正祛风方(20.5 g·kg-1)组,扶正祛风方组大鼠给予相应药物灌胃,正常组、模型组同法灌胃相应体积的去离子水,连续灌胃给药治疗4周。分别于0,2,4周检测各组大鼠24 h尿蛋白(24 hUpro);于给药4周后,测定各组大鼠血清白蛋白(ALB),血尿素氮(BUN)及血肌酐(CRE)含量;取肾组织行苏木素-伊红(HE)染色,马松(Masson)染色,六胺银(PASM)染色,经光镜观察肾小球及肾小管改变情况;以间接免疫荧光法检测肾小球免疫球蛋白(Ig)G和补体C3沉积情况;经透射电镜观察肾小球基底膜、足突改变情况。结果:与正常组比较,模型组大鼠24 h-Upro显著升高(P0.01),血ALB水平显著降低(P0.01),病理学检测发现大鼠肾组织病理明显改变;与模型组比较,扶正祛风方组大鼠24 h-Upro有所降低(P0.05),血ALB水平有所回升(P0.05),病理学形态改善突出,表现为肾小球基底膜免疫复合物沉积、基底膜增厚和足突融合显著减轻。结论:扶正祛风方能有效改善膜性肾病大鼠蛋白尿,升高血ALB水平,显著减轻肾脏病理损伤,延缓膜性肾病的进展。     

二仙汤及其组方中药对幼年大鼠卵巢形态学影响

目的:通过二仙汤及其组方中药对幼年大鼠卵巢的形态学观察,探讨其对卵巢功能的影响机制。方法:幼年SD大鼠54只,分为正常对照组、阳性对照组、二仙汤组、淫羊藿组、仙茅组、巴戟天组、当归组、黄柏组和知母组9组。各组给药6d后麻醉大鼠,取血清测量卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)的含量,分离摘取双侧卵巢,称重后常规石蜡包埋切片,行HE染色和免疫组织化学染色。结果:阳性对照组、仙茅组和黄柏组卵巢系数与正常组对比增加明显,差异有统计学意义(P<0.05)。仅阳性对照组E2含量升高。HE染色发现阳性对照组、二仙汤组、淫羊藿组、仙茅组、当归组和黄柏组卵泡数量明显增多,其中阳性对照组、仙茅组和黄柏组可见黄体形成。免疫组织化学染色发现雌激素受体α(ERα)在各组大鼠的卵巢颗粒细胞中未见表达,雌激素受体β(ERβ)主要表达于各组大鼠的卵巢颗粒细胞的细胞核中;二仙汤组、淫羊藿组、仙茅组、当归组和黄柏组ERβ表达显著增强(P<0.05)。结论:二仙汤及其方中温肾药(淫羊藿、仙茅),滋阴药(黄柏)和调理冲任药(当归)通过上调卵泡颗粒细胞ERβ表达,促进卵泡发育成熟和排卵。     

海昆肾喜对阿霉素肾病大鼠肾组织PDGF-BB蛋白及mRNA表达的影响

目的:研究海昆肾喜对阿霉素肾病大鼠肾组织血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)蛋白及mRNA表达的影响。方法:将54只阿霉素肾病模型大鼠随机分为6组:正常组、假手术组、模型组、苯那普利组、海昆肾喜低剂量组及高剂量组。实验第10周观察各组大鼠24 h尿蛋白定量,肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平及肾组织形态学变化;应用免疫组化及原位杂交方法分别观察PDGF-BB蛋白及mRNA在肾组织中的表达。结果:海昆肾喜低剂量组及高剂量组24 h尿蛋白定量和SCr、BUN水平较模型组均明显降低。PDGF-BB蛋白及mRNA的表达见于肾小管上皮细胞胞浆及肾小球系膜细胞,其表达较模型组显著减少。结论:海昆肾喜能抑制阿霉素肾病大鼠肾组织PDGF-BB蛋白及mRNA的表达,这可能是该药物防治肾小球硬化的作用机制之一。     

姜黄素对肺纤维化大鼠肺组织胶原沉积及转化生长因子β1表达的影响

目的观察姜黄素对博莱霉素诱导肺纤维化大鼠胶原沉积、转化生长因子β1(TGF-β1)表达的影响.方法SD雄性大鼠144只,分为假手术组、模型组、醋酸泼尼松组、姜黄素高剂量组、姜黄素中剂量组、姜黄素低剂量组,每组24只.除假手术组外其余各组大鼠气管内1次性滴注盐酸博莱霉素,假手术组大鼠气管内1次性滴注等体积的生理盐水.造模后第1天开始给药,持续到处死动物的前1天.姜黄素高、中、低剂量组分别为200、100、50 mg·kg-1,醋酸泼尼松组每天为0.56 mg·kg-1,假手术组,模型组分别灌服等体积的生理盐水.各组动物于7、14、28天随机处死8只,取肺组织进行HE和Mallory染色,同时进行免疫组化显色,结合图像分析来检测各组肺组织中转化生长因子的表达水平.结果模型组支气管黏膜下、血管壁及周围、肺泡壁、肺间质均有胶原大量沉积;姜黄素治疗组胶原沉积明显轻于模型组;假手术组最轻,胶原沉积不明显.免疫组化发现模型组TGF-β1表达最强,姜黄素治疗组较弱,假手术组微弱表达.结论姜黄素可抑制肺纤维化大鼠肺组织的胶原沉积,在延缓肺纤维化形成中起重要作用,其作用机制可能是通过抑制TGF-β1的表达来实现.     

复方鳖甲软肝方对单侧输尿管结扎大鼠肾组织MMP-9/TIMP-1表达的影响

目的探讨基质金属蛋白酶9/基质金属蛋白酶组织抑制剂(1MMP-9/TIMP-1)在肾间质纤维化中的表达情况及其复方鳖甲软肝方的调节作用。方法采用单侧输尿管结扎(UUO)动物模型。将大鼠随机分为7组,正常组、假手术组、模型组、苯那普利组和复方鳖甲软肝方低、中、高剂量组。术后4周处死大鼠,观察肾组织病理改变,并应用免疫组织化学方法检测肾组织MMP-9/TIMP-1的表达。结果模型组肾组织表现为纤维化病理改变,正常组及假手术组肾小管上皮细胞、肾间质细胞胞浆有轻度MMP-9/TIMP-1表达;模型组MMP-9表达明显减少而TIMP-1则呈强阳性表达。复方鳖甲软肝方小、中、大剂量组与模型组比MMP-9强阳性表达(P!0.05),TIMP-1的表达较模型组明显减少(P!0.05)。结论复方鳖甲软肝方可通过对肾组织MMP-9/TIMP-1平衡的调节而发挥抗纤维化的作用。     

葫芦巴的研究进展

正胡芦巴(Trigonella Foenum-Graecum)为豆科蝶形花亚科葫芦巴属一年生草本植物,因其花朵呈"白色的小三角形",故在拉丁语中被命名为Trigonella[1]。葫芦巴最早起源于中亚,目前印度是其主要的生产国[2]。距今已有4000多年的使用历史[3],葫芦巴在朝宋时期由中亚阿拉伯国家传入我国,作为一味"补虚"药,用于治疗"肾脏虚冷"等多种虚损性疾病。本文将从葫芦巴所含的化学成分、传统用途、现