苄基异喹啉类化合物对钙调素和磷酸二酯酶相互作用的研究

钙调素(CaM)拮抗剂是研究CaM生理功能的良好工具,也是探讨药物作用机理和开发新药的重要监察器。已报道粉防己碱是一种CaM拮抗剂。我们合成并测定了一些苄基异喹     

(R,R)-XY-10和(S,S)-XY-10诱导的视网膜色素上皮细胞增生作用及其作用机制(英文)

目的:观察(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10对视网膜色素上皮细胞的增生作用,并且进一步的研究其作用机制。但(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10对人脐静脉内皮细胞并无增生的作用。方法:通过人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)研究(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10对视网膜色素上皮细胞的增生作用,并且采用ERK、KT、PI3K、蛋白激酶C(PKC)和一氧化氮合酶(NOS)抑制剂来研究其作用机制。结果:(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10促进了ARPE-19细胞的增生,并具有剂量依赖性,但是对HUVECs细胞没有影响。如果同时加入增生抑制剂H7 (5μmol/L)、金丝桃素(20μmol/L)、PD98059(2μmol/L)、LY294002(50μmol/L)、SH-5(10μmol/L)和L-NAME (100μmol/L),则给予H7、金丝桃素、PD98059和LY294002各组的增生作用受到了抑制,而给予SH-5和L-NAME两组的增生作用没有影响。结论:(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10能够诱导ARPE-19细胞增生,其作用可能是通过MAPK和PI3K的途径来发挥该作用。因此,(R, R)-XY-10和(S, S)-XY-10能通过修复损伤的RPE细胞来治疗老年性黄斑变性。     

α—取代的对甲磺酰基苯丙烯酸的合成及抗炎活性

目的寻找高效低毒的非甾体抗炎药.方法以COX-2选择性抑制剂罗非昔布为先导化合物,合成其开环衍生物,应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续经口给药对大鼠胃肠道的影响.结果合成了17个目标化合物(I1-17),I1-15未见文献报道,其结构经IR、1HNMR、MS和元素分析确证.I1,3,7,9,10,13,15,16对小鼠耳肿胀模型表现显著的抗炎活性,I1,13,15对大鼠角叉菜胶致足跖肿胀模型显示较强的抗炎活性,在致炎后3 h I15的抗炎活性与双氯芬酸相当(P>0.05),I13,15与罗非昔布相当(P>0.05).上述活性化合物的胃肠道副作用小于双氯芬酸,但略大于罗非昔布.结论 I13,15值得深入研究.     

N-(2-巯基苯甲酰)-N-烷基/芳基甘氨酸及其双硫化物的合成

为了寻找新的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),本文根据血管紧张素转化酶(ACE)活性部位及与底物或抑制剂的作用模式,以及现有ACEI的结构特征,设计合成了16个N-(2-巯基苯甲酰)-N-烷基/芳基甘氨酸(Ⅰ_(1～8))及其双硫化物(Ⅱ_(1～8))。其中,化合物Ⅰ_3,Ⅱ_1降压活性(大鼠)最强,与巯甲丙腑酸(captopril)相似。     

2,5-二芳基-1,3-氧硫戊环化合物的合成及iNOS/PAF双重抑制活性的研究

目的寻找既能抑制iNOS又能拮抗PAF受体的化合物.方法以具有PAF受体拮抗活性的2,4-二芳基-1,3-二硫戊环为先导物,合成其生物电子等排体氧硫戊环化合物,并在其2位芳环上引入具有iNOS抑制活性的基团,测定目标化合物的iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性.结果合成了25个未见文献报道的目标物,其中9个化合物(I2～I7、I10、Ⅱ5、Ⅱ6)的iNOs抑制活性强于正在Ⅲ期临床的iNOS抑制剂氨基胍.PAF受体拮抗活性测试表明,I4活性高于阳性对照药ZH-2,I5活性与ZH-2相当,I 2、I6、I8、I10和Ⅱ5、Ⅱ6活性稍低于ZH-2.结论 I4、I5具有较高的iNOS/PAF双重抑制活性,值得进一步研究.     

苯基呋咱氮氧化物与双氯芬酸偶联化合物的合成及其抗炎镇痛活性

目的寻找能增强双氯芬酸(DC)抗炎镇痛活性,又能降低其胃肠道副作用的一氧化氮供体型DC(NO-DC)。方法以酯键将NO供体3-羟甲基-4-苯基-呋咱氮氧化物及其异构体与DC偶联,考察偶联物的抗炎镇痛活性及胃肠道毒副反应,研究偶联物体内外的NO释放作用。结果合成了15个新化合物,其中目标物(II_1～9) 9个,其结构经IR,¹HNMR,MS和元素分析确证。II₃和II₉的抗炎活性与DC相当,II₂的抗炎镇痛活性强于DC,胃肠道副作用小于DC,并小于文献报道的硝酸酯类NO-DC,体内有明显的NO释放。结论II₂值得深入研究。     

异喹啉类心血管药物研究进展

本文报道了以中草药有效成分为先导物，设计合成了111个异喹啉衍生物包括双苄基异喹啉、苄基异喹啉、原小檗碱等类型化合物，对所合成衍生物进行α-受体，腺苷A1，A2，DHP钙通道放射受体分析以及其它的心血管活性研究，发现化合物VI19具有α1－受体拮抗作用新的钾通道阻滞剂，V9和V21可降低多种动物模型的血压，而无反射性加速心律的副作用，VI13具有抗心律失常和抗室颤作用，该化合物有可能进入临床试验。本文总结了部分化合物的构效关系为进一步研究新化合物提供理论基础。     

定量药物设计中病态矩阵理化指标剔除法

在定量药物设计中,各理化指标X_i及生物活性Y之间的相关矩阵往往呈病态,求得的回归方程不稳定。本文绘出一种寻求稳定方程的方法:选择一个适当的临界值α(0<α<1),找出大于或等于临界值α的相关系我及所涉及的指标,剔除其中部分指标。将剩下的指标作逐步回归,从而得到了稳定的回归方程。     

祖师麻甲素类似物的合成和镇痛作用

本文合成了(Ⅰ)～(ⅩⅣ)14个祖师麻甲素(Daphnetin)类似物,以期获得镇痛作用较好、水溶性较大或能制成水溶性盐的化合物。药理筛选结果,化合物(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)和(Ⅷ)均具有一定的镇痛作用,化合物(Ⅸ)尚有催眠作用。但这些化合物的镇痛作用与其结构间关系还缺乏规律性。