卵巢功能早衰动物模型的建立及其评价指标的研究进展

卵巢功能早衰是一种以卵巢功能提前衰退为主要特征的女性生殖系统疾病。建立一种理想可靠的卵巢功能早衰动物模型对治疗卵巢功能早衰药物的开发以及机制研究有着重要的临床意义。利用免疫、基因缺失、环境、激素合成酶缺失、药物、促性腺激素和应激等因素可成功制备卵巢功能早衰动物模型。虽然各种因素造模的优缺点不同,但均可将动情周期、性激素水平、卵巢的结构功能和生育力等作为卵巢功能早衰模型成功与否的评价指标,为成功建立卵巢功能早衰动物模型提供参考。     

注射用灯盏花素豚鼠全身主动过敏性试验评价方法的比较

目的通过《中国药典》2010年版一部附G中药注射液安全性检查法应用指导原则中"过敏反应检查法"(以下简称为"药典法")和《中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光过敏反应)研究的技术指导原则》2005版中载明的方法(以下简称为"指导原则法")分别评价并比较灯盏花素对豚鼠全身过敏反应,为药物临床前安全评价提供参考。方法将豚鼠分为阴性对照组、阳性对照组、注射用灯盏花素5和50 mg·kg-1组,分别按照"药典法"和"指导原则法"观察豚鼠对注射用灯盏花素全身主动过敏反应。致敏阶段,豚鼠ip给予注射用灯盏花素溶液每只0.5 m L,剂量分别为5和50 mg·kg-1,隔日1次,共3次。"药典法"在首次致敏后第14和21天ip给予注射用灯盏花素每只1 m L激发;"指导原则法"在末次注射后第12天激发1次,观察豚鼠的过敏症状和过敏时间。结果 "药典法":第1次激发(首次致敏后第14天)注射用灯盏花素5 mg·kg-1组在不同时间点出现喷嚏1声和(或)搔鼻1次的现象,注射用灯盏花素50 mg·kg-1组不同时间点出现喷嚏1声或2声和(或)搔鼻1次等现象,判定过敏反应阴性。第2次激发(首次致敏后第21天)灯盏花素5 mg·kg-1组给药后分别在不同时间点出现发抖、喷嚏1声或2声和(或)搔鼻1次的现象,判定过敏反应阴性;注射用灯盏花素剂量50 mg·kg-1组4只豚鼠(4/4)给药后在不同时间点分别出现喷嚏1声和3声、咳嗽1声和2声、搔鼻1次以及排尿等现象;1只豚鼠(1/4)出现连续喷嚏3声和发抖,判定过敏反应阳性。"指导原则法":末次注射后第12天激发,注射用灯盏花素5 mg·kg-1组激发后10 min内均出现了不同程度的过敏反应症状,其中3只豚鼠出现搔鼻症状,为弱阳性;3只豚鼠出现喷嚏和(或)排尿症状,为阳性。注射用灯盏花素50 mg·kg-1组过敏症状包括搔鼻、喷嚏、咳嗽和(或)排尿症状,为阳性。结论在进行临床前安全性评价豚鼠全身过敏试验过程中,从动物数量、评定标准、观察时间和剂量设置等多方面要采取2种方法的优势,利用"药典法"对供试品进行初筛,一旦有疑似反应,最好采用"指导原则法"进行更加细致的观察。     

药物非临床生殖发育毒性试验中逐案原则的建议

本文围绕药物非临床生殖发育毒性试验中逐案原则展开讨论,认为:①不同的研究目的决定着不同的研究策略。②受试物的种类不同选择试验种类亦各异。③在特定的研究机构需要设立阳性对照组。④实验动物的选择需要考虑受试物的特点。⑤实验动物的给药途径需要考虑实际可行。⑥根据受试物特色增设特异性指标的检测。⑦适时开展生殖毒性伴随毒代动力学试验。⑧基于多方面实际资料综合分析得出结论。因此,既要依从药物生殖发育毒性非临床安全性评价研究的通则,又要在对受试物充分认识的基础上,遵循"具体问题具体分析"的原则,避免因循守旧和循规蹈矩,最终经仔细观测、审慎分析,综合多方面信息对试验结果进行全面分析评价,以至能准确地下达结论。     

治疗良性前列腺增生新药爱普列特的国外研究概况

爱普列物是一种反竞争性５α还原酶抑制剂，参与５α还原酶和ＮＡＤＰ＾＋形成三元复合物，抑制睾丸酮转化为双氢睾丸酮，前列腺腺体内双氢睾丸酮含量下降，导致腺体萎缩，用于人体良性前列腺增生的治疗，现处于临床试验阶段。     

雌二醇对丙酸睾酮诱导去势大鼠前列腺增生的影响

目的明确50μg·kg-1雌二醇对丙酸睾酮诱导的前列腺增生是否具有抑制作用。方法①SD雄性大鼠随机分成5组,依次为:正常对照、去势对照、丙酸睾酮对照组、雌二醇组和非那甾胺组,每组12只动物;动物去势后,除对照组外,其余3组动物sc0.5mg·d-1丙酸睾酮,雌二醇组同时sc50μg·kg-1·d-1雌二醇,连续31d。②30只雄性SD大鼠于去势后随机分成5组,分别sc0,50,100,200或400μg·kg-1雌二醇,同时sc0.5mg·d-1丙酸睾酮,连续14d。动物于最后一次给药24h后,麻醉处死,取前列腺,测量湿重,计算前列腺指数,组织切片分析前列腺上皮高度及腺腔面积大小。结果①给予50μg·kg-1雌二醇31d,与丙酸睾酮对照组相比,雌二醇组平均前列腺体积、湿重、前列腺指数、腺上皮高度和腺腔面积无缩小趋势,而非那甾胺组平均前列腺体积、湿重、前列腺指数、腺上皮高度和腺腔面积均明显减小(P<0.01)。②给予系列雌二醇2周,前列腺湿重增加,其中400μg·kg-1组较对照组增加明显(P<0.01);前列腺指数增大,400μg·kg-1组较丙酸睾酮对照组明显增大(P<0.01);腺上皮高度随雌二醇剂量增大而增高(P<0.01);腺腔面积亦随雌二醇剂量增加而增大,其中,400μg·kg-1组较对照组增大明显(P<0.01)。结论50μg·kg-1以上剂量的雌二醇不能抑制丙酸睾酮诱发的前列腺增生,相反,具有促进前列腺增生的作用。     

孕二烯酮对大鼠卵巢颗粒细胞分泌甾体激素及芳香化酶的作用

目的:观察孕二烯酮对离体原代培养大鼠颗粒细胞分泌雌、孕激素功能及芳香化酶表达的抑制作用。方法:用活细胞计数法(CCK-8法)计算细胞存活率及半数抑制率(IC50)。加入卵泡刺激素和雄烯二酮刺激颗粒细胞分泌激素。用磁性均相酶联免疫法测定培养液中雌、孕激素含量。用大恒MIVNT显微图象分析软件分析免疫组化方法中芳香化酶表达。结果:孕二烯酮杀伤细胞的IC50为41μg/ml(95%可性限38.6-44.1μg/ml)。孕二烯酮5μg/ml,10μg/ml和20μg/ml在不影响活细胞数的情况下对颗粒细胞分泌雌激素的抑制率分别为4.5%,14.3%,38.7%;而其对分泌孕激素的抑制率分别为42.8%,53.1%和61.9%。免疫组化亦证明孕二烯酮能影响颗粒细胞中芳香化酶的表达。结论:孕二烯酮能直接抑制离体培养的大鼠颗粒细胞分泌雌、孕激素;且可能是通过抑制芳香化酶的活性而产生作用。     

网络药理学在中医药治疗自身免疫性疾病中的应用

自身免疫病发病机制复杂,缺乏特异标志物和新的治疗靶点。传统中医药治疗自身免疫病等慢性复杂疾病疗效良好,但其作用机制未明。网络药理学的核心思想与中医整体哲学有很多相通之处,作为新兴学科为中医药从经验医学向循证医学体系转化提供了新的研究模式。网络药理学应用于众多领域的研究,在某一类疾病中的应用却鲜有综述,通过检索国内外文献,本文综述了网络药理学在类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮中医药防治以及相关生物学靶标筛选中的应用。     

血管生成与女性生殖系统疾患关系探讨

女性生殖器官如子宫、卵巢等均为血流量较高,且间断性快速生长的组织,血管生成对于这些组织的生长及功能具有非常重要的作用。而目前对新生血管抑制剂的研究报道几乎都集中在肿瘤治疗上,研究表明,子宫内膜异位症、胚泡植入、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征等病理生理过程均与血管生成相关。新生血管抑制剂与常规的激素治疗相比,具有很多优点,如疗效好,不良反应小等,在不远的将来也许会成为女性生殖系统疾患的一种新的治疗方法。     

雌/雄激素比例对去势大鼠前列腺体积及其脏器系数的影响

目的探讨雌/雄激素比例对去势大鼠前列腺体积及其脏器系数的影响。方法选用雄性SD大鼠随机分为37组,分别为:35个不同雌/雄激素比例组、正常和去势对照组。给药组分别注射不同配伍剂量的雌/雄激素、对照组均注射生理盐水各一个月。最后一次注药后24h取血、处死、取材,称取前列腺重量,测量体积,并计算脏器系数。结果当丙酸睾丸酮给药剂量分别为每只鼠0.02、0.5、2.5和12.5mg时,均未见器官增生程度与苯甲酸雌二醇注射剂量呈负相关。丙酸睾丸酮给药剂量每只鼠为0.1mg时,随着苯甲酸雌二醇注射量增加,前列腺体积及其系数均增大,而当每只鼠苯甲酸雌二醇注射量达到50μg/kg时,器官增生程度不再随苯甲酸雌二醇注射剂量增加而增加。结论雌激素发挥作用需以雄激素存在为前提,雌激素并非总是呈现对抗雄激素促进前列腺增生的作用,而是在一定范围内协同雄激素促进前列腺增生。     

药物临床前生殖毒性研究进展

随着毒理学新理论和新技术的不断涌现，药物生殖毒性的研究也随之深入；加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台，我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会，现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下：