中药植物药国际研发的新展望

随着全球疾病谱的变化和人类的健康需求,如何保证源源不断的创新药研发和上市的可持续性,是当今国内外医药界普遍面临的棘手问题。近年来,美、欧和加拿大等西方国家陆续对植物药的管理法规进行了灵活调整,在认可植物药与非植物药具有等同地位的同时,也在一定程度上放宽了产品审批和上市的技术要求。简要分析欧美国家中药植物药监管法规的变化,以我国中药国际化的第一个示范品种复方丹参滴丸的申请为例,对其从1997年首次取得美国FDA的IND以来,进行的一系列后续研究以及美国Ⅱ期临床研究的全过程进行系统总结和回顾,探讨与美国FDA沟通的最新经验和体会,对中药未来的国际研发提出新的展望。     

“药品安全登记”——它确实有用吗？

药物不良事件（adverse drug events,ADE）为合格药品的固有属性之一。认识药物的安全性问题,评价影响ADE的因素,并据此制定相应防范措施,可使用药风险减少到最低限度。笔者参考一些最新资料,介绍药品安全登记（drug safety registries）这一概念及其相关法规。     

海洛因对大鼠谷氨酸脱氢酶基因表达的影响

目的:研究海洛因对大鼠谷氨酸脱氢酶(GDH)基因表达的影响。方法:40只成年♂Wistar大鼠随机分为4组:对照组腹腔注射(ip)生理盐水9d;给药3d组ip海洛因3d;给药9d组ip海洛因9d;停药组ip海洛因9d后停药8d。采用生化自动分析系统检测血浆及组织中GDH活性,逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)检测组织中GDHmRNA的含量。结果:血浆中GDH活性在海洛因给药期间逐渐增高,停药8d后仍无明显降低;大脑组织GDH活性在海洛因给药3d、海洛因给药9d及停药8d后均显著低于对照组(P<0·01);肝脏GDH活性在海洛因给药过程中降低(P<0·01),停药8d后恢复到对照组水平;小肠GDH活性在海洛因给药9d后显著高于对照组(P<0·05),停药8d后小肠GDH活性继续升高并明显高于对照组(P<0·01)和海洛因给药9d组(P<0·05)。大脑、肝脏和小肠GDHmRNA含量分别与其GDH活性变化趋势一致。结论:海洛因对大鼠不同组织GDH基因表达影响不同。     

阿司匹林增加高脂喂养Wistar大鼠胰岛素敏感性和Mfn2mRNA的表达

目的 研究阿司匹林对高脂喂养Wistar大鼠胰岛素敏感性和线粒体功能的影响。方法 24只Wistar大鼠,♂,分为对照组(NC)、高脂组(HF)和阿司匹林组(AF)(n=8),喂养8周后,以高胰岛素-正常葡萄糖钳夹测定大鼠胰岛素敏感性,取空腹血清测定大鼠谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBS),空腹胰岛素(FINS)的水平;将大鼠肝脏组织进行固定、包埋、切片和HE染色,观察肝脏组织学变化;取肝脏组织,测定肝糖原含量;提取肝细胞线粒体并分离线粒体超氧化物歧化酶,测定线粒体超氧化物歧化酶活性(SOD),以及提取肝组织总RNA,应用RT-PCR测定肝脏组织Mfn2 mRNA的表达。结果 与NC组大鼠比较,HF组大鼠肝脏指数、TG、FBS、ALT、AST、INS明显升高(P<0.05),GIR和SOD显著降低(P<0.05),肝脏组织Mfn2 mRNA表达显著降低,肝细胞体积增大,胞质中有脂滴空泡;AF组大鼠上述各指标差异无统计学意义,显微结构无显著变化。结论 阿司匹林可以改善高脂诱导的胰岛素抵抗及抑制脂肪肝的形成,这一作用可能是部分通过促进肝细胞Mfn2表达、改善线粒体功能实现的。     

贵州省安顺市阿片类药物滥用情况调查

1991年2月至7月对贵州省安顺市居民进行了阿片类药物滥用情况的抽样调查,共调查20 252人。结果表明当地滥用的药物以阿片为主,尚未发现海洛因滥用的现象。男性阿片滥用现患率明显高于女性,但女性平均用药时间却较男性长。不同亚人群滥用阿片的程度及原因有所不同。 此次调查也表明横断面调查用于一般人群阿片类药物滥用程度的估计是可行的,如果配合客观的识别药物滥用者的手段将会使此方法在实际中起到更重要的作用。     

左氧氟沙星联合地塞米松滴耳治疗化脓性中耳炎临床观察

目的探讨左氧氟沙星联合地塞米松滴耳治疗化脓性中耳炎的临床疗效,以及对患者血清和耳积液中白细胞介素8(IL-8)、降钙素原(PCT)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平的影响。方法选取十堰市太和医院2015年2月至2018年2月收治的急性化脓性中耳炎患者270例,按随机数字表法分为对照组和观察组,各135例。两组患者均予左氧氟沙星滴耳治疗,观察组患者加用地塞米松滴耳治疗。结果观察组总有效率为91.11%,显著高于对照组的77.04%(P<0.05);与治疗前比较,两组患者治疗后的血清及耳积液中IL-8,PCT,TGF-β1水平均显著降低(P<0.05),病菌清除率、气导(AC)听阈和气骨导差(ABG)改善幅度均显著升高,观察组患者上述指标改善程度均显著优于对照组(P<0.05);两组患者恶心、头晕、乏力、瘙痒、皮疹等不良反应的发生率无显著差异(P>0.05)。结论左氧氟沙星联合地塞米松滴耳治疗急性化脓性中耳炎,可显著降低患者血清及耳积液中IL-8,PCT,TGF-β1水平。     

抑酸药对马来酸多潘立酮在健康人体相对生物利用度的影响

目的观察抑酸药(法莫替丁、鼠李铋镁)对马来酸多潘立酮(健胃药)在健康人体药代动力学的影响。方法10名健康受试者未服和服用抑酸药后,单剂量口服马来酸多潘立酮10mg,用LC/MS/MS测定血药浓度,用Win-NonLin5.0软件计算药代动力学参数,并用Spss12.0软件比较主要药代动力学参数。结果未服和服用抑酸药后,单剂量口服马来酸多潘立酮,其药代动力学参数如下:tmax分别为(0.85±0.24)、(2.20±1.78)h,Cmax分别为(9.68±5.37)、(7.18±4.12)μg.L-1,AUC0～tn分别为(38.18±19.76)、(49.96±10.35)μg.h.L-1。显示服用抑酸药后,马来酸多潘立酮的tmax延长,有显著性差异(P=0.04);AUC0-tn增加,峰浓度降低,但无显著性差异(分别为P=0.1、0.06)。结论在健康人体内,法莫替丁、鼠李铋镁不影响马来酸多潘立酮的吸收程度;但使其吸收速度减慢。     

津力糖平片对照品溶液稳定性的研究

目的：探讨津力糖平片检验用葛根素对照品溶液的保存条件和有效期,规范中药检验对照品的管理。方法：按照《中华人民共和国药典：一部》中药的薄层色谱法对葛根素对照品溶液进行薄层成像实验,比较不同时间、不同保存条件下不同质量浓度对照品溶液的成像效果。结果：葛根素溶液最佳保存时间为配制后270d内,高浓度对照品溶液（10mg/ml）成像效果更好,常温和冷藏（2—8℃）保存对实验结果无影响。结论：本研究为中药对照品保存期限设定和标准化管理提供了一定依据,有利于减少葛根素对照品的损耗、节约药品检验成本。     

自由基与青蒿琥酯毒性机理

本文报道用电子自旋共振波谱法测定青蒿琥酯在体内、外代谢转化过程中产生的自由基;用硫代巴比妥酸法测定静脉注射该药后大白鼠的肝、肠组织内丙二醛含量的变化;及用光学和电子显微镜观察维生素E对该药所致肝肠病理变化。结果表明青蒿琥酯在体内、外代谢过程中均可产生自由基,并可引发脂质过氧化和组织损伤。使用抗氧化剂维生素E可以抑制该药自由基的产生并减轻脂质过氧化,免除组织损伤。据此认为青蒿琥酯的主要毒性作用机理之一,可能是该药在代谢过程中产生的自由基攻击不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化,导致细胞膜结构损伤和细胞功能紊乱,从而表现出其毒性作用。     

头孢西酮钠的体外抗菌活性

目的评价头孢西酮钠(第1代头孢类抗生素)对临床分离社区感染细菌的体外抗菌活性。方法头孢西酮钠与头孢唑啉钠、头孢氨苄、头孢呋辛钠、阿奇霉素作比较,用纸片药敏法进行药物敏感性试验,用琼脂稀释法测定最低抑菌浓度。结果对肺炎链球菌、β溶血链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄菌和凝固酶阴性的葡萄球菌,4种头孢菌素均显示良好的抗菌活性,均优于阿齐霉素。其中,头孢西酮钠对肺炎链球菌的MIC50分别为头孢唑啉钠和头孢呋辛钠的1/2、头孢氨苄的1/8;头孢丙酮钠对β溶血链球菌的MIC50为头孢氨苄的1/4;其对葡萄球菌的MIC50分别为头孢唑啉钠的1/2、头孢氨苄的1/16、头孢呋辛钠的1/4。4种头孢菌素和阿齐霉素对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的敏感性,都在96.4%以上。结论头孢西酮钠对社区呼吸道和泌尿道感染中常见致病菌,均有较好的抗菌活性。