近年我国喹诺酮类抗菌剂的研究进展

对近几年我国喹诺酮类抗菌剂研究开发情况,包括合成工艺改进以及创新药物的研究进行了简要综述.     

巴洛沙星的合成路线

目的：合成巴洛沙星。方法：对其合成路线进行了分类和比较。结果与结论：路线1②和2②适于工业化生产。     

新喹诺酮类抗菌药甲磺酸帕珠沙星

甲磺酸帕珠沙星是与左氧氟沙星(LVFX)同一母环系的10-(1-氨基环丙基)喹诺酮类药物.本品对葡萄球菌属的MIC90为3.13～25mg·L-1,其活性相当于或优于LVFX和环丙沙星(CPFX);对链球菌属和肠球菌属的MIC90为3.13～ 6.25mg·L-1,其活性除了对屎肠球菌优于LVFX外,其余均逊于LVFX和CPFX;对绝大多数G-菌的MIC90为0.013～ 6.25mg·L-1,其活性大体上与LVFX和CPFX相当.日本的临床研究表明,静注本品对呼吸道感染的总有效率为75.1%(181/241);对复杂性尿路感染的总有效率为78.7%(118/150);对外科感染的总有效率为81.8%(63/77).不良反应发生率为2.4%(13/532),主要是轻或中度的头疼、头晕、药疹、腹泻、胃部不适感等.     

7-[(2S)-2-氨甲基-1-吡咯烷基]-喹诺酮衍生物的合成及体外抗菌活性

为寻找具有广谱抗菌活性的新喹诺酮类化合物，本文以L-脯氨酸为原料，经甲酯化，苄基(Bz)保护，氨解，LiAlH4还原，叔丁氧羰基(BOC)保护，脱苄基，然后与不同的喹诺酮母环化合物缩合。最后脱去叔丁氧羰基等8步反应制得目标化合物，其结构经。H-NMR，FAB-MS确证。本文共制得16个化合物，对其中5个(13～17)目标化合物进行体外抗菌活性测定的结果表明，化合物15对肺炎链球菌的体外活性相当于对照药加替沙星而优于环丙沙星，对其余菌株的活性总体上看则低于对照品。其余4个目标化合物总体上看其活性均低于对照品，甚至基本无活性。     

治疗革兰阳性菌严重感染的抗生素新进展

鉴于主要的革兰阳性致病菌葡萄球菌和链球菌耐药性的不断增加,加之目前临床上缺乏能有效治疗耐药菌感染的新抗生素,故开发能够有效对付这些耐药菌感染的新药已迫在眉睫.近年来被批准用于临床的新抗生素有利奈唑胺(第一个用于临床的(噁)唑烷酮类药物)、达托霉素(第一个用于临床的脂肽类药物)、泰利霉素(由克拉霉素衍生而来的酮内酯类药物)和替加环素(静注用广谱四环素类药物).处于临床研究阶段的新抗生素有ceftobiprole(对耐甲氧西林葡萄球菌具有活性的广谱头孢菌素类药物)、DX-619和WCK-771(二者均为对耐喹诺酮葡萄球菌具有活性的喹诺酮类抗菌药)、奥利万星和dalbavancin(二者均为新糖肽类药物)以及iclaprim(二氨基嘧啶类药物).处于临床前研究阶段的用于治疗革兰阳性菌感染的新抗生素有喹啉-萘啶类抗生素(quinlline-naphthyridines:作用于新的DNA促旋酶位点)、新的喹诺酮类(具有强抗菌活性)、肽脱甲酰化酶抑制剂、林可酰胺类、(噁)唑烷酮类、脂肽类以及头孢菌素类衍生物,其中,部分化合物有望成为治疗葡萄球菌和肺炎链球菌感染的候选药物.     

喹诺酮抗肿瘤活性及构效关系研究进展

通过对喹诺酮的N-1、C-2、C-3、C-6和C-7位等进行结构改造,成功地将其经典的抗菌作用转化为对哺乳动物的细胞毒性,并筛选出若干具有潜在抗肿瘤活性的化合物,其中有数个候选物已处于临床研究或临床前评价阶段.本文综述了近年来喹诺酮在抗肿瘤活性及其构效关系、作用机制等方面的研究进展.     

喹诺酮在治疗军团菌感染中的潜在优势

在第一次军团菌感染暴发流行期间,并未经过严格的常规临床试验检验的红霉素却成为治疗该感染性疾病的选择药物。随着红霉素治疗失败率的上升、不良反应的增多以及药物相互作用等问题的不断出现,人们在20世纪90年代开始考虑用其他药物(如新大环内酯类和喹诺酮类)替代红霉素治疗军团菌感染。19项体外细胞内模型和7项动物模型试验的比较结果显示,喹诺酮类对军团菌的体内外活性均优于大环内酯类。458例军团菌感染者参与的3项非随机临床对照试验显示,与大环内酯类(红霉素、克拉霉素,未涉及阿奇霉素)相比,喹诺酮类(主要是左氧氟沙星)无论在退热时间、住院时间或是对相关并发症的控制等方面都更具潜在优势。鉴于此,作者推荐用喹诺酮类代替红霉素来对付军团菌感染。     

喹诺酮类抗菌药的新分类法及合理用药

新氟喹诺酮具有广谱抗菌活性、口服生物利用度高、组织渗透性强以及安全性和耐受性良好等特点。基于近年来新上市的氟喹诺酮类药物抗菌谱更宽和临床用途更广，为了更合理的用药，对喹诺酮类药物重新进行分类是必要的。第一代喹诺酮(如萘啶酸)血药浓度低；第二代喹诺酮(如环丙沙星)对革兰氏阴性菌的抗菌谱更宽、活性更强；第三代喹诺酮(如左氧氟沙星)明显增强了对革兰氏阳性菌和非典型病原体的活性；第四代喹诺酮(目前只有曲伐沙星)对厌氧菌具有明显活性。这种新的分类法有助于临床医师合理地选择使用喹诺酮类药物。     

新氟喹诺酮在治疗慢性支气管炎急性发作中的作用

慢性支气管炎急性发作(AECB)是导致严重疾病和死亡的主要原因之一。约半数AECB是由致病菌引起的，传统抗生素经验疗法在对付AECB中发挥着重要作用。然而，近年来出现的几起严重事件已使针对治疗AECB的抗菌药的选择明显复杂化。过去十余年中成功开发的新氟喹诺酮的体外抗菌谱包括了AECB的所有主要致病菌，因此，它们在理论上非常适合AECB的治疗，其药动学和药效学性质也的确优于其它许多抗菌药。这类抗菌药的临床有效率与其它类抗菌剂相当，其细菌清除率高于或相当于后者。但是，它们在临床试验阶段表现出的理论上的优越性并没有电不可能对其罕见的潜在严重不良反应作出评价。曲伐沙星和替马沙星事件已经开始动摇临床医生对氟喹诺酮类抗菌药的信心。尽管如此，把具有优秀抗菌活性、药效学和药动学性质的抗菌药，如新氟喹诺酮作为治疗存在危险因素的难治性或须入院治疗并采取特殊护理措施的AECB患者的首选药物是合理的。     

莫西沙星的合成

以吡啶-2,3-二羧酸为原料,依次经脱水、氨解、环合、还原吡啶环及羰基、拆分和氢解脱苄基得(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶后,与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐缩合并水解去螯合得到莫西沙星.总收率43.3%.