结核杆菌耐利福定与细菌RNA聚合酶变异关系的研究

选用结核杆菌H_(37)Rv,于体外诱导筛选获得耐利福定(1250μg/ml)菌株,检测了利福定抗结核杆菌活性及其与6种常用抗结核药物的交叉耐药性;以~3H-尿苷进行掺入实验,发现利福定明显抑制~3H-尿苷掺入敏感菌,而对掺入耐药菌则无抑制;提取及分析结核杆菌RNA聚合酶,发现敏感菌酶活性受利福定明显抑制,耐药菌酶活性则未见抑制。结果提示:结核杆菌耐利福定与耐药菌RNA聚合酶改变有关。     

铜绿假单胞菌主动外排泵介导的多重抗生素耐药性

铜绿假单胞菌作为一种机会致病菌，对多种临床常用抗生素呈现明显的固有与获得性耐药。这种多重耐药性的形成机制在于该菌具有的多种能量依赖性的药物主动外排泵和低通透性外膜屏障协同作用所致。近10年对铜绿假单胞菌药物外排泵的研究已经颇为深入，本文对有关进展予以讨论。在铜绿假单胞菌已报道了6种属于“耐药-生节-分裂(RND)”类的药物外排泵系统，它们可在天然野生株表达或者由于基因突变而诱导表达，从而介导了对β-内酰胺类(包括β-内酰胺酶抑制剂)、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类及四环素类等的耐药性。这些外排泵中尤其以MexAB—OprM系统的作用底物范围最广，在耐药性形成中起主要作用。RND类外排泵系统也普遍存在于其它革兰氏阴性细菌。各外排泵通常由内膜转运体蛋白、内膜融合蛋白及外膜通道蛋白一起形成功能性转运复合体将药物排至胞外。药物外排泵常影响对灭活酶较稳定的抗菌药物。一些新抗菌药物如Linezolid(Oxa—zolidinoes类)、Telithromyein(Ketolides类)及Tigecycline(Glycyclines类)也是MexAB-OprM等RND类外排泵的作用底物，故这些药物抗革兰氏阳性细菌的活性较强。铜绿假单胞菌外排泵表达的调控机制多是在转录水平上受局部阻遏物或激活物的作用。这些局部调节子的基因突变能导致外排泵活性增强。并常见于应用抗生素或其它抗菌消毒制剂后从临床分离的或实验室筛选的多重耐药铜绿假单胞菌。这些耐药菌的形成再次说明合理限制抗菌药物应用的必要性。外排泵系统还与其它耐药机制如细菌的药物作用靶位改变或产生药物灭活酶等一起发挥明显的协同作用，使细菌的耐药程度进一步地增高。现已研制了针对铜绿假单胞菌等细菌的外排泵抑制剂。应用外排泵抑制剂可阻断药物外排泵这一耐药机制，以维护或提高抗菌药物的抗菌活性。如外排泵抑制剂在体外和动物感染模型均被证实明显增强了氟喹诺酮类对铜绿假单胞菌敏感株和耐药株的抗菌活性，并降低了耐药菌的发生率。外排泵抑制剂尚处于临床前的基础实验研制阶段。     

抗感染化疗的药理学基础概述 Ⅲ、细菌对抗菌药物的耐药机制

1.抗菌药物耐药性现状 抗菌药物并非如其发现初期时某些人曾预料的会最终消灭细菌性疾病。相反,各类致病细菌已经通过多种途径来对抗抗菌药物的作用,即形成了耐药细菌。细菌对抗菌药物耐药性的问题已在近年来引起了社会的极大关注,如对于目前抗菌药物耐药性的严重性,一些世界知名学者提出了目前面临着“抗生素耐药性危机”或“后抗生素时代”,这些提法足以说明细菌对抗菌药物(抗生素)耐药性的严重现状。     

抗微生物剂耐药性中的主动外排机理

细菌具有多种方式耐受抗生素和其他毒性元素的作用。最早的特征性机理为细菌灭活药物或改变药物作用的靶位。当耐药性伴以药物摄入减低时,最初则以低通透性与低结合去解释。以后用主动外排(Active eff-lux)机理来闸释降低了的药物蓄积。早期细菌转运方面的研究集中于物质尤其是营养物质如何进入胞内,至20世纪70年代,研究扩展至识别某种物质如何由胞内排出。初期有关外排的研究涉及简单阳离子     

细菌的耐药机制—外膜屏障作用

革蓝氏阴性细菌为一层通透性屏障即外膜所包围。亲水性化合物能通过膜孔蛋白的充水性通道跨越外膜。例如,对大肠杆菌的研究表明,所有β-内酰胺抗生素均能充分利用膜孔蛋白通道。膜孔蛋白通道属非特异性的,故可以推测低亲水性化合物如四环素类、氨基糖苷类及氯霉素也能利用这类通道。例外的是某些抗生素能作为特异性自然通道的拟配体(见后)。疏水性的喹诺酮类先与二价阳离子络合,再扩散通过脂双层结构。氨基糖苷类则通过挠乱某些细菌带高阴电荷的脂双层结构进行扩散。膜孔蛋白通道非常狭窄,能对大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏     

抗生素抗菌后效作用的研究

抗生素抗菌后效作用(Postantibiotic effects,PAE)系指细菌短暂接触抗生素,当药物消除后,细菌生长仍受到持续抑制的现象。早在20世纪40年代青霉素应用之初,Parker及Eagle等首先观察及证实了金葡菌与链球菌接触青霉素后,细菌在体外体内的生长均受到一定时间的持续抑制。然而PAE现象较长时间内被人们忽视了,直到1977年美国的Mc Donald和Craig的研究才标志着开始重新重视PAE研究,此后,有关的研究愈见广泛深入,并用于指导感染性疾病的治疗。本文拟对PAE的研究方法、各种抗生素对不同细菌的PAE以及实际意义作一综述。     

利福定抗结核杆菌机制及其耐药机制的研究简报

利福定(Rifandin,RFD,R76-1)系我国首先合成并成功应用于临床的抗结核病药物.RFD的抗结核杆菌机制及其耐药机制国内外尚未见报道.本文以人型结核杆菌强毒株H_(37)Rv(RFD MIC1.0μg/ml)在改良罗氏培养基上人工诱导出耐不同浓度利福定的菌株(MIC分别为50.250、1250、2500μg/ml);以RNA合成的前体物质~3H-尿苷(~3H-     

利福定敏感与耐药结核杆菌等细菌的扫描电镜和透射电镜观察

选用结核杆菌、金色葡萄球菌、变形杆菌与大肠杆菌及其相应的体外诱导耐利福定菌株进行扫描电镜与透射电镜观察。结果提示细菌耐利福定后在形态及结构方面发生了改变,但因细菌的种类而异。     

双氟哌酸的长期毒性试验

大鼠经口灌服双氟哌酸三个月,40与200 mg/kg/d组未见明显毒性反应,体重增长超过对照组;血细胞学与肝肾功能检查均正常。650 mg/kg/d组的动物食欲下降,甚至拒食,体重减轻,试验过程中2只(2/20)动物死亡。血常规与血化学检查14/16出现肝功异常。死亡与存活动物可见胃壁细胞,主细胞消失,表现为胃萎缩,肝细胞增大、细胞疏松,睾丸出现不同程