Enzyme kinetic analysis and inhibition of amitriptyline N-demethylation in human liver microsomes in vitro

采用６例人的肝微粒体应用酶促动力学分析和抑制研究阐明参与阿米替林（ＡＴ）Ｎ－去甲基代谢的ＣＹＰ４５０的种类及性质．去甲替林（ＮＴ）生成的酶促动力学数据符合一两酶模型，其中高亲和力酶具有Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ动力学特征，而低亲和力酶则具有底物别构激活的特性．当ＡＴ为２μｍｏｌ·Ｌ－１时Ｓ－美芬妥英和呋喃茶碱均可使ＮＴ生成被抑制达５０％左右；较高浓度的酮康唑也可使ＮＴ生成明显受到抑制，但醋竹桃霉素几乎对此没有影响；而当ＡＴ为１００μｍｏｌ·Ｌ－１时，酮康唑和醋竹桃霉素均是ＮＴ生成的强抑制剂．结果提示：当底物的浓度较低时，ＣＹＰ１Ａ２和ＣＹＰ２Ｃ１９是催化ＡＴ体外人肝微粒体中Ｎ－去甲基代谢的主要ＣＹＰ４５０酶类；当底物浓度较高时，由于底物别构激活的特性，ＣＹＰ３Ａ４逐渐占据主导地位．     

米屈肼胶囊在中国健康志愿者体内的耐受性和药动学

目的:研究中国健康志愿者单剂量和多剂量口服米屈肼胶囊的耐受性和药动学。方法:健康志愿者40名,按随机区组设计,分为5组,每组男女各4名,分别单次口服米屈肼胶囊250,500,1 000,1 250mg和1 500mg,进行耐受性和单剂量药动学试验。经过1周洗脱期后,单剂量试验中500mg剂量组的受试者,进行多次给药药动学试验,8名受试者每天服药3次,每次500mg,连续服药13 d。试验期间通过观察药品不良反应,监测生命体征实验室数据的变化,评估药物的安全性和耐受性。血药浓度采用HPLC-MS法测定,以计算其主要药动学参数并进行统计学分析。结果:试验期间未发生严重不良事件。单次口服米屈肼胶囊250,500,1 000,1 250mg和1 500mg后,其主要药动学参数:tmax分别为(1.2±0.3),(1.0±0.4),(1.2±0.6),(1.2±0.4)h和(1.0±0.4)h;t1/2分别为(3.6±0.7),(5.3±1.2),(6.1±0.5),(6.1±0.4)h和(6.6±0.9)h;MRT0-24分别为(7.3±0.9),(8.4±1.1),(8.7±1.5),(8.7±0.7)h和(9.0±1.1)h;V/F分别为(39±7),(54±12),(66±9),(68±7)L和(71±14)L;CL/F分别为(7.6±1.2),(7.2±1.1),(7.5±1.1),(7.8±1.0)L.h-1和7.5±1.3L.h-1;Cmax分别为(5.9±0.9),(13.8±3.2),(30.4±6.3),(35.5±13.1)μg.mL-1和(46.3±14.1)μg.mL-1;AUC0-24分别为(32±6),(68±7),(128±17),(155±20)μg.h.mL-1和(193±36)μg.h.mL-1;AUC0-∞分别为(34±5),(71±10),(135±19),(164±21)μg.h.mL-1和(206±38)μg.h.mL-1,方差分析结果表明各剂量的主要药动学参数t1/2,tmax和AUC0-24等性别间差异均无统计学意义,但t1/2和MRT0-24随服药剂量的增加而延长。多次口服米屈肼胶囊后,t1/2为(14.6±2.5 h),MRT0-24为(21.4±3.5)h,tmax为(1.0±0.3)h,CSmSax为(24±4)μg.mL-1,CSmSin为(9.3±1.6)μg.mL-1,C珚SS为(12.9±2.2)μg.mL-1,血药浓度波动度DF为(1.2±0.2),蓄积系数R为(3.3±0.5),AUCS0S-8为(116±20)μg.h.mL-1。统计分析结果显示多次给药后t1/2,tmax,Cmax,C珚SS,DF和AUCS0S-8等性别间差异均无统计学意义。但t1/2和MRT0-24与单次给药500mg剂量给相比明显延长,AUCS0S-8与单次给药500mg剂量组的AUC0-∞相比约增加了60%。结论:米屈肼在中国健康受试者中耐受性良好。单次口服米屈肼胶囊250,500,1 000,1 250mg和1 500mg后,呈非线性药动学特征,多次给药后在人体内有明显的蓄积作用。根据多剂量组的研究结果,其t1/2延长为14.6 h,对于长期用药的患者推荐每日服药2次。     

CT增强检查中患者的心理护理

目的探讨CT增强检查中患者的心理护理方法。方法回顾性分析并总结2011年5—12月在第二军医大学东方肝胆外科医院行CT增强检查的4500例患者的临床资料。结果行CT增强检查的患者大多存在恐惧、不信任、怀疑、焦虑等不良情绪,实施针对性的心理护理后,患者的心理状态均有不同程度的好转。结论CT室护理人员应耐心、细致地采取积极、有效、针对性的护理方法,以减轻行CT增强检查患者的不良情绪,在帮助患者顺利完成检查的同时,提高检查结果的准确性。     

缬沙坦与硝苯地平控释片治疗老年原发性高血压的临床观察

目的:观察缬沙坦与硝苯地平控释片治疗老年性原发性高血压的疗效。方法:选择80例原发性高血压患者,随机分为观察组40例和对照组40例,对照组给予缬沙坦,观察组给予缬沙坦联合硝苯地平控释片,观察两组治疗前后血压变化。结果:观察组总有效率为95%,优于对照组的80%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:缬沙坦与硝苯地平控释片治疗原发性高血压疗效确切。     

UPLC—MS／MS法测定米格列奈钙片血药浓度及其药动学研究

目的建立人血浆中米格列奈钙片UPLC-MS/MS测定法,研究米格列奈钙片在健康志愿者的药物动力学。方法 24名健康志愿者（男女各半）随机分为3组,每组8人,分别单次口服米格列奈钙片5、10、20 mg,采集给药前和给药后不同时间的血样,于-70℃冰箱保存直到测定。血浆样品采用乙腈沉淀蛋白处理,以那格列奈为内标,色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18（50 mm×2.1 mm,1.7μm）,柱温40℃。流动相：乙腈-0.1%甲酸溶液（58∶42,v/v）,流速：0.25 mL.min-1,采用电喷雾电离源正源（ESI＋）,定量分析采用多重反应选择离子监测（MRM）。结果米格列奈在10.07 000.0 ng.mL-1线性关系良好,R2=0.999 8,萃取回收率88.89%111.0%,方法回收率92.9%100.5%,日内、日间RSD〈12.3%。口服3种剂量所得MRT、t1/2、tmax相近,且与给药剂量无关。其体内吸收（Cmax、AUC0-8）与给药剂量有较好的线性关系。结论 UPLC-MS/MS方法简单,快速准确,单次口服米格列奈钙片后体内吸收程度与剂量间有线性关系。     

复方雷尼替丁颗粒中雷尼替丁的生物等效性研究

目的: 研究复方雷尼替丁颗粒中雷尼替丁的相对生物利用度.方法: 采用随机、开放、双周期交叉试验设计.20名男性健康受试者分别单剂量口服含300 mg雷尼替丁的试验制剂(复方雷尼替丁颗粒)或参比制剂(复方雷尼替丁胶囊).采用HPLC-MS法测定给药后不同时间的雷尼替丁血药浓度.结果: 参比制剂和试验制剂中雷尼替丁的主要药代动力学参数分别为:Cmax为(1 037.2±428.1 )μg·L-1和(1 139.3±465.4)μg·L-1;tmax为(2.1±0.5)h和(1.8±0.3)h;AUC0→12 h为(3 772.9±1 238.1)μg·h·L-1和(3 564.1±1 145.4)μg·h·L-1;t1/2为(2.8±0.7)h和(2.8±0.5)h.试验制剂的相对生物利用度F为(95.2±9.2)%.结论: 试验制剂与对照制剂具有生物等效性.     

HPLC-ESI-MS测定中国健康人体内血浆中的双嘧达莫

目的建立一种简便、快速的高效液相色谱-质谱联用法测定(HPLC-ESI-MS)中国健康人体内血浆中双嘧达莫浓度的方法.方法以乙腈沉淀处理血样.色谱柱为MACHEREY-MAGELNUCLEODUR 100-5 C18柱(3 μm,2.1mm×100mm),柱温50℃;流动相:乙腈-水(含30 mmol·L-1醋酸铵)=41.3:58.7(v/v);流速0.25 mL·min-1.质谱条件采用正离子检测的电喷雾电离方式( )ESI其喷雾电压3.30 kV,第一级锥孔电压59V;扫描方式为选择离子监测(SIR),用于定量分析监测的离子双嘧达莫为505.6 m/z,唑吡坦(内标)为308.3 m/z.结果双嘧达莫最低检测限为3.0μg·L-1,线性范围20～2 500μg·L-1(r=0.9910).高、中、低浓度回收率分别为105.0%、105.6%、100.4%(n=5),日内RSD低于15.0%(n=5),日间RSD低于10.0%(n=5).结论该方法灵敏度高、快速、简便、无杂质干扰,适合于双嘧达莫血药浓度检测及药物动力学研究.     

HPLC-MS/ESI同时测定人血浆中氯唑沙宗及其代谢物的浓度

目的 建立高效液相色谱质谱联用测定人血浆中氯唑沙宗及其代谢物6-羟基氯唑沙宗的方法.方法 采用Thermo C18色谱柱(4.6 mm&#215;150 mm,5 μm),Phenomenex C18保护柱,柱温40℃,流动相:乙腈-30 mmol&#183;L-1醋酸铵溶液(34∶66),流速:1mL&#183;min-1,进入MS检测器的分流比3∶1.质谱采用电喷雾电离源负离子模式(ESI-),选择性监测质荷比(m/z)168.3,170.2(氯唑沙宗),444.7(内标),184.4,186.2(6-羟基氯唑沙宗)的准分子离子峰.血浆样品孵化后,经叔丁基甲醚提取,内标法定量.结果 氯唑沙宗及6-羟基氯唑沙宗分别在25～10 000,10～3 000 μg&#183;L-1内线性关系良好(r≥0.999 8);最低检测质量浓度分别为2.5和2 μg&#183;L-1;两个化合物的方法回收率在90%～110%之间;日间和日内RSD均小于15%.结论 该方法灵敏度高,快速,简便,可用于氯唑沙宗药动学及药物相互作用的研究.     

HPLC-DAD、HPLC-MS联用检测中药中混入莨菪碱类成分

目的:建立一种简便、快速、灵敏、准确地鉴定中药中莨菪碱类成分混入的高效液相色谱-阵列二极管检测器(HPLC- DAD)、高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS)分析方法。方法:色谱柱为Lichrospher Si正相色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm), DAD检测条件:流动相:30 mmol·L-1醋酸铵溶液-乙腈=30:70,检测波长210 nm,流速1.0 ml·min-1。HPLC-MS以离子阱为检测器,采用正离子检测模式进行检测。结果:运用此方法成功的确证中药煎剂中阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱类成分。结论:本方法简便准确,可做为中药中莨菪碱类成分混入的检测方法。     

液质联用法测定人血浆中佐米曲普坦的浓度及其药动学研究

目的　建立测定人血浆中佐米曲普坦血药浓度的液质联用方法 ,研究佐米曲普坦在中国健康志愿者体内药代动力学。方法　 2 0名健康男性志愿者口服单剂量佐米曲普坦 5mg,给药后 ,连续采集血样至 2 4h ,分离得到血浆 ,采用液质联用分析佐米曲普坦血药浓度。结果　佐米曲普坦药时曲线符合口服吸收有滞后时间的二房室模型 ,Tmax1 .6 0± 0 . 2 4h ,Cmax9 .73±1. 4 3ng·mL-1 T1/ 2α1. 72± 0 .4 6h ,T1/ 2 β4 . 5 2± 0 . 97h ,AUC0 -t5 5 . 5 9± 5 . 12ng·mL-1·h。结论　本方法操作便捷 ,灵敏度高 ,为其血药浓度测定及药代动力学研究提供了方法学基础。