镇痛药:阿片类及阿片受体

强有力的研究力量继续集中于探索内源性阿片类物质及其生物合成和代谢、多种阿片受体亚型以及开发特异性阿片受体配体等方面的研究。1982年对内源性阿片类物质与阿片受体,内啡肽与痛调节,阿片与非阿片类镇痛药,痛传递的神经机制,内啡肽的行为药理学,神经肽的中枢作用,内啡肽与脑啡肽以及应激(stress)与内源性阿片类物质均进行了综述。     

生物立体选择性分子识别

生物体内分子间的识别——即它们的特异性交互作用——是生命的基础。重要的生物大分子(酶、受体、结构蛋白和糖、核酸、载体系统等)具有不对称性质,当它与不对称小分子配体(底物、激素、药物等)交互作用时,将引起不同的反应。本文着重介绍分子形状在生物识别过程中的重要作用。     

HPLC和~1HNMR分析确定cis－A－和cis－B－羟甲芬太尼的组成和构型

羟甲芬太尼（１）是一个强效的镇痛剂和高亲和、高选择性的阿片μ受体激动剂。通过ＨＰＬＣ和１ＨＮＭＲ分析，ｃｉｓ－Ａ－ｌ被确定为由等量的ｃｉｓ－（＋）－（３Ｒ，４Ｓ，２＇Ｓ）－ｌ和：ｃｉｓ－（—）－（３Ｓ，４Ｒ，２＇Ｒ）－１组成的外消旋体，ｃｉｓ－Ｂ－ｌ被确定为由等量的ｃｉｓ－（—）－（３Ｒ，４Ｓ，２＇Ｒ）－１和ｃｉｓ－（＋）－（３Ｓ，４Ｒ，２＇Ｓ）－１组成的外消旋体。     

3-甲基芬太尼衍生物立体异构体的 QSAR 研究

用比较分子力场分析(CoMFA)方法研究了3-甲基芬太尼和羟甲芬太尼立体异构体的三维定量构效关系(3D-QSAR)。所得CoMFA-QSAR模型有很好的预测能力(γ²_{cros-validated}=0.716,n_{optimalcomponent}=5,γ²_conventional=0.999,s=0.052,F=1305.1),模型中,被研究化合物的构象可能就是其活性构象。以AM1方法进行量子化学计算,获得上述可能活性构象的结构参数及空间位置参数。基于这些参数,用偏最小二乘法(PLS)获得了被研究化合物的QSAR方程。所得PLS-QSAR模型具有较好的预测能力,并且显示被研究化合物的镇痛活性取决于分子中负电性的哌啶氮原子(N_PA)净电荷以及哌啶氮原子、羰基氧原子、1-β-苯环、4-N-苯环、3-甲基和2′-羟基的空间位置。     

化学合成新阿片肽а-新-内啡肽基因在大肠杆菌中的表达

Kangawa等1979年从猪下丘脑中分得一新的阿片肽α-新-内啡肽,1981年测定了氨基酸顺序为:H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-OH。其氨基N-末端1～5片段为亮-脑啡肽结构。在豚鼠回肠试验中,α-新-内啡肽的阿片样活性约为亮-脑啡肽的21倍。作者应用当今化学合成DNA和重组DNA技术     

3-甲基芬太尼衍生物QSAR研究

Hansch途径研究了一系列3-甲基芬太尼衍生物理化性质与镇痛活性间的关系。初步结果表明,镇痛活性与化合物的油/水分配系数之间无规律性变化;与R₂取代基的立体效应(如L,B₁～B₄及MR_R2)和疏水常数(π_R2)间有一定的匹配关系,与R₃取代基的Hammen常数(σ)呈抛物线型。引入1-β羟基亦颇为有利。从作用机理推测,该类衍生物的R₂和可能是与受体相结合的基团,R₁可能仅起药物转运的载体作用,1-β羟基也可能通过氢键参与与受体的互补部位缔合。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)

目的:研究芬太尼类配体(FA)的溶剂化效应以及和μ阿片受体的相互作用机制。方法:将芬太尼类配体进行溶剂化,柔性对接到μOR的七个α螺旋束之内,计算结合能并进行CoMFA和QSAR研究。结果:(1)得到FA的溶剂化模型。(2)得到FA与μOR相互作用的模型,FA通过静电作用、氢键和疏水作用与μOR结合。(3)描述了μOR中适合于FA的结合口袋,主要位于μOR的第3,4,5,6,7跨膜螺旋中,形成口袋的主要残基为Ile144,Asp147,Tyr148,Met151,Trp192,Leu200,Ile238,Ile242,His297,Val300,Tyr326,Ser329。(4)FA-μOR的结合能与FA的镇痛活性之间有很好的相关性。结论:该研究有助于全面了解FA与μOR的相互作用机理和设计新的镇痛化合物。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。