3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

6－羟基高哌嗪氢溴酸盐的合成

６－羟基高哌嗪氢溴酸盐的合成彭柱伦，朱友成（中国科学院上海药物所，上海２０００３１）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ６－ＨＹＤＲＯＸＹＨＯＭＯＰＩＰＥＲＡＺＩＮＥ￥ＰＥＮＧＺｈｕ－Ｌｕｎ；ＺＨＵＹｏｕ－Ｃｈｅｎｇ（ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｏｆＭａｔ...     

乙酰肉毒碱和胆碱能受体

L-(-)-肉毒碱(R-型,1)是高度集中在植物、微生物和动物中的一个天然物质,尤在脊椎动物和非脊椎动物的肌肉中含量更高。它的主要生理功能是将游离脂肪酸转运到线粒体,使之通过β-氧化循环优先氧化。肉毒碱(Carnitine)的衍生物R-乙酰肉毒碱(2)在脊椎动物的组织中含量也很高。(2)与乙(CH_3)_3NCH_2-CH-CH_2COOH酰胆碱结构如此近OH似(图中用虚线所围(1)     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED_(50)0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

3-甲基芬太尼衍生物QSAR研究

用Hansch途径研究了一系列3-甲基芬太尼衍生物理化性质与镇痛活性间的关系。初步结果表明,镇痛活性与化合物的油/水分配系数之间无规律性变化;与R_2取代基的立体效应(如L,B_1～B_4及MR_(R2))和疏水常数(π_(R2))间有一定的匹配关系,与R_3取代基的Hammen常数(σ)呈抛物线型。引入1-β羟基亦颇为有利。从作用机理推测,该类衍生物的R_2和■可能是与受体相结合的基团,R_1可能仅起药物转运的载体作用,1-β羟基也可能通过氢键参与与受体的互补部位缔合。     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

新镇痛剂极强效代表性化合物:4-(对-溴苯基)-4-(二甲氨基)-1-苯乙基环己醇

本文报道一个镇痛作用极强、碱性氮原子直接联在季碳中心的化合物4-(对-溴苯基)-4-(二甲胺基)-1-苯乙基环己醇(V),其合成路线以图1所示。化合物Ⅳ     

(±)-顺式-1-苄基-3-甲基-4-苯胺基哌啶的合成

（±）－顺式－１－苄基－３－甲基－４－苯胺基哌啶（ｃｉｓ－１）是合成手性强效镇痛剂羟甲芬太尼（ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ）类化合物的重要中间体。Ｎ－苄基－３－甲基－４－苯亚胺基哌啶（３）经ＫＢＨ４还原得到（±）－顺,反－１－苄基－３－甲基－４－苯胺基哌...     

强效镇痛剂研究——Ⅰ.芬太尼类衍生物的合成及其镇痛作用

本文报道了芬太尼类衍生物的化学结构与镇痛活性之间的关系。分别改变了芬太尼中的哌啶环1位氮原子的取代基,N-酰芳胺基及哌啶环等部分结构。药理试验结果表明,大部分化合物均具有吗啡样镇痛活性,其镇痛强度分别为吗啡的2～150倍左右。