N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的合成策略

以马来酸依那普利和赖诺普利为例,围绕新手性中心的构建方法,按逆合成分析切断法分类,综述了Ｎ－羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的合成策略。     

肾素抑制剂研究——Statine及其类似物的四肽衍生物合成

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R-A-A系统)是血压调节的三个主要生理调控机制之一。肾素选择性地切断血管紧张素原的Leu~(10)-Leu~(11)肽键,生成血管紧张素Ⅰ(AⅠ)。AⅠ在肺循环和小血管床被血管紧张素转换酶从C端脱下His-Leu-OH,生成具有强烈缩血管作用的八肽即血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。AⅡ在血管紧张素转化酶A的作用下失去N端的门冬氨酸生成具有促醛固酮分泌作用的血管紧张素Ⅲ,同时也被酶逐渐降解失活。肾素是这一系列酶促反应的限速酶。抑制了肾素的活性就减少了AⅠ的生成,从而亦减少了AⅡ和AⅢ的生成,有利于降低因肾素过多而引起的高血压。     

布林佐胺合成路线图解

布林佐胺(brinzolamide,1),化学名为(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物,是美国爱尔康公司研发的杂环磺胺类青光眼治疗药物,1998年在美国获准上市,商品名为Azopt.2005年在中国上市,与β阻滞剂联用或单独用于对β阻滞剂治疗无应答或禁忌的高眼压和开角型青光眼患者的治疗[1].本品滴眼后可快速进入眼部组织,半衰期较长,不会出现全身酸中毒或其他与口服碳酸酐酶抑制剂有关的不良反应[2].本文对1的合成路线进行了归纳总结(图1).     

神经保护剂DP-b99的合成

2-硝基苯酚和1,2-二溴乙烷经醚化、还原、取代、水解及环合反应制得O,O'-双-[2-(2,6-二氧代吗啉-4-基)苯基]乙二醇(7),再与乙二醇单正辛醚成酯制得神经保护剂DP-b99,总收率为17.7％(以2-硝基苯酚计).     

群多普利的合成

六氢邻苯二甲酸酐经醇解﹑拆分﹑还原﹑环合﹑胺解﹑醇解和氨解得（1S,trans）-2-羟甲基环己基酰胺（7）,再经Hofmann降解﹑氰甲基化反应﹑苯甲酰化﹑甲磺酰化﹑环合,水解得（2S,3aR,7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐（12）。12与侧链N-羧基酸酐（NCA）缩合制得抗高血压药群多普利,总收率为4.6%（以六氢邻苯二甲酸酐计）。     

反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的合成

环己酮与丙烯腈经Micheal加成环合得3,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2(1H)-酮,经甲酸/甲酸钠还原、氯代、选择性脱氯、重排后得反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸,再经苄基化、手性分离和成盐反应得到4个反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐。     

3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备

依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.     

阿佐塞米的合成

以2－氟－4－氯苯甲酸为起始原料，经氨磺酰化、酰胺化、氰化、与2－噻吩甲胺缩合，最后与叠氮化钠和氯化铵进行1，3－环加成合成阿佐塞米，总收率22％。     

盐酸帕洛诺司琼注射液中异构体含量的NP-HPLC测定

建立了正相高效液相色谱(NP-HPLC)法测定盐酸帕洛诺司琼注射液中(R,S)-异构体的含量.样品经氧氧化钠碱化后,再用二氯甲烷提取.用Inertsil SIL-100A色谱柱,二氯甲烷-甲醇-氨水(448:50:2)为流动相,检测波长261 nm.采用加校正因子的主成分自身对照法计算(R,S)-异构体的含量.     

酒石酸拉索昔芬合成路线图解

酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene tartrate,1),化学名为(5R,6S)-5,6,7,8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S,3S)-酒石酸盐,是美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂,2009年4月在欧洲批准上市,其片剂商品名为Fablyn.本品在不同的雌激素靶组织内呈现选择性激动或拮抗作用,对雌激素受体Era和Erβ具有高度的亲和性,临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症[1].