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31.
目的 阐明长期给药何首乌醇提物(PME)和水提物(PMW)致大鼠肝损伤的可能机制。方法 分别制备PME和PMW。雄性SD大鼠随机分为对照组、阳性对照异硫氰酸α-萘酯(ANIT 100 mg·kg–1)组、PMW组(15 g·kg–1)、PME组(12 g·kg–1)。PME、PMW组大鼠给药剂量相当于60 g·kg–1生药量,约为临床最大量的110倍,灌胃给药42 d,每日给药1次。ANIT组于第40天灌胃给药1次。采用试剂盒方法检测大鼠血清生化指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)水平;采用苏木素-伊红(HE)染色法检测大鼠肝脏病理变化;采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)测定给药后大鼠肝脏组织中胆汁酸、胆红素代谢相关转运体有机阴离子转运多肽1a1(OATP1a1)、OATP1b2、多药耐药相关蛋白2(MRP2)、MRP3、胆盐外排泵(BSEP)、Na+-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)mRNA表达水平。结果 与对照组比较,PMW组大鼠血清中AST水平显著降低(P<0.05),ALT和ALP水平显著升高(P<0.05);PME组大鼠血清中AST水平显著降低(P<0.05),ALT、TBA和ALP水平显著升高(P<0.01);PMW组于PME组TBIL水平差异无统计学意义。病理结果显示,PME、PMW给药后均可引起不同程度的肝损伤,并且PME组表现更为严重。qRT-PCR结果表明,PMW和PME可同时影响胆红素和胆汁酸代谢过程中摄取和外排转运体的表达,均可显著下调外排转运体MRP2、BCRP mRNA表达水平,上调摄取转运体OATP1a1、OATP1b2 mRNA表达水平;PME可显著下调BSEP、P-gp、NTCP mRNA表达水平;PMW可显著上调NTCP、BSEP、P-gp mRNA水平;两者对MRP3 mRNA表达水平影响差异无统计学意义。结论 经过长期诱导后,PME、PMW均可引起大鼠肝损伤,其作用机制与影响胆红素和胆汁酸相关转运体相关,PME和PMW引发肝损伤程度存在差异,可能与两者对具体转运蛋白的作用不同相关。  相似文献   
32.
如何对中药的致癌性风险作出科学而合理的评价是毒理学研究的难点之一。因中药成分和配伍的复杂性,现有的常规遗传毒性评价方法在评价中药方面有所局限。在原有试验原理基础上开发高通量筛选方法,以及利用新型生物标志物和基于新原理的试验技术已在中药毒性预测和评价领域显露一定的应用价值。本文聚焦适合大量成分毒性筛选及靶器官毒性评价的试验方法,包括改良的传统试验方法、自动化检测手段、生物标志物、三维组织培养技术和计算机毒理学的引入等,为中药致癌性评价提供借鉴思路。  相似文献   
33.
三维(3D)重组皮肤模型已证实在模拟体内代谢条件、给药浓度及反应靶器官毒性特点方面具有突出优势。近年来已有多家公司构建3D重组人工皮肤模型,且一些制药公司已将3D细胞模型应用于药物的早期毒性筛选。我国动物实验替代方法的研究仍处于起步阶段,利用3D重组皮肤模型进行体外安全性评价成为目前替代方法的研究热点之一。综述人3D重组皮肤模型在遗传毒性评价中体外微核试验和彗星试验的研究进展,并对该模型在外用药物体外替代遗传毒性评价中的应用前景进行探讨。  相似文献   
34.
目的 使用L5178Y细胞分别开展tk基因突变试验和hprt基因突变试验评价纳米氧化铁颗粒(iron oxidenanoparticle, IONP)的潜在基因突变风险,比较两种方法的灵敏性。方法 不同质量浓度的PEG-IONP(31.25、62.5、125、250、500 μg/mL)分别与细胞作用3 h,于给药后第0、2、6天将细胞接种于96孔板继续培养9~10 d,用于计算平板接种效率。分别在给药后第2天或第6天加入三氟胸苷(TFT)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)作为tk基因和hprt基因选择剂,继续培养14 d后分析基因突变频率。试验平行设置灭菌注射用水溶媒对照组和甲基甲烷磺酸酯(MMS,10 μg/mL)阳性对照组。结果 溶媒对照组和阳性对照组的hprt基因突变率均低于tk基因突变率,且统计学结果提示hprt基因突变试验数据获得显著性差异的起始浓度(250 μg/mL)高于tk基因突变试验(125 μg/mL)。但整体而言两种试验方法对PEG-IONP的评价结果一致。结论 PEG-IONP可引起小鼠淋巴瘤L5178Y细胞tk基因及hprt基因突变率显著性升高。该研究结果可为纳米材料基因突变风险评价的选择提供借鉴与参考。  相似文献   
35.
目的 基于UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的胆红素代谢,构建UGT1A1酶蛋白模型,用于研究何首乌中潜在致肝毒性成分的毒性作用,并用体外大鼠肝微粒体抑制实验进行验证。方法 采用同源模建方法构建UGT1A1酶蛋白结构,将UGT1A1底物胆红素及何首乌中主要蒽醌类成分大黄素、大黄酚、大黄酸、羟基大黄素、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚与UGT1A1蛋白进行分子对接,考察分子结合靶点及结合强弱。采用大鼠肝微粒体孵育体系(RLM),加入系列浓度的底物胆红素对照品溶液及待测单体对照品溶液,检测表观抑制常数(Ki),测定蒽醌类单体成分对UGT1A1酶的抑制作用。结果 分子对接结果显示,UGT1A1酶蛋白结构上共有9个活性口袋区,胆红素的结合口袋确定为位点F;6个单体主要集中在两个活性口袋区:大黄素、羟基大黄素、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄酚对接进入位点F;大黄素甲醚和大黄酸对接进入位点C。结合于UGT1A1酶蛋白位点C中的单体大黄酸和大黄素甲醚的结合自由能(IE)值较小;位点F区中,单体大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素及羟基大黄素具有较高的IE值,结合能力强。体外抑制实验显示,大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素表现为较强的竞争型抑制作用,羟基大黄素为较强的混合型抑制作用,与分子对接结果一致。结论 大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、羟基大黄素、大黄素对UGT1A1酶介导的胆红素代谢产生较强的抑制作用,构建的UGT1A1酶蛋白模型可有效预测药物的潜在风险。  相似文献   
36.
目的 使用毒性预测软件及细菌回复突变(Ames)试验评价茜素型蒽醌的基因突变风险。方法 通过毒性软件Toxtree、Derek Nexus和Sarah Nexus对茜素型蒽醌:茜草素、异茜草素、甲基异茜草素、甲基异茜草素-1-甲醚、茜素-1-甲醚、羟基茜草素、光泽汀进行致突变风险预测;每个受试物设置5个给药浓度,分别在有或无S9代谢活化条件下,使用5种鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA100、TA102、TA1535和TA1537开展基于6孔板培养的Ames试验,判断该类化合物苯环上不同取代基对致突变性的影响。结果 软件基于蒽醌环的存在预测该类化合物均具有致突变风险。在非S9代谢活化下,异茜草素和羟基茜草素可导致TA1537回复突变菌落数增加;光泽汀可诱导TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加。在S9代谢活化下,异茜草素可导致TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加;羟基茜草素可导致TA1537回复突变菌落数增加;光泽汀可导致TA97、TA100和TA1537回复突变菌落数增加;甲基异茜草素可导致TA97、TA100、TA102和TA1537回复突变菌落数大幅增加;甲基异茜草素-1-甲醚可导致TA100回复突变菌落数增加。结论 茜素型蒽醌受试物在有或无S9代谢条件下表现出不同程度、不同菌株的回复突变,开展相关研究评价其毒性风险对该类化合物合理监管具有重要价值。  相似文献   
37.
以紫杉醇及紫杉醇注射液为例,根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》,并参考《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》《英国药典》,探讨单一成分药物有关物质质量控制研究要点:(1)不同来源(例如天然来源分离、半合成、发酵)单一成分药物的有关物质可能存在差异;(2)不同来源单一成分新药原料药与制剂的有关物质控制侧重点有所不同,新药制剂的有关物质侧重于对降解产物制定限度;(3)4国药典收录的紫杉醇及其注射剂在有关物质的控制上有所区别;(4)4国药典或相关指导原则对有关物质限度的要求基本一致;(5)通过中药注册分类途径申报的,从天然来源分离得到的单一成分药物及制剂需参照中国《化学药物杂质研究的技术指导原则》的相关要求进行研究和控制。  相似文献   
38.
目的 对具有相同母核结构的7种茜素型蒽醌化合物开展体外Pig-a基因突变试验,分析不同茜素型蒽醌化合物取代基结构与其致突变性的关联。方法 小鼠淋巴瘤细胞L5178Y(tk+/--3.7.2.C)分别与系列浓度的茜草素、异茜草素、甲基异茜草素、羟基茜草素、甲基异茜草素-1-甲醚、茜草素-1-甲醚和光泽汀作用4 h(有S9)或24 h(无S9),给药24 h后应用细胞计数仪进行计数,计算细胞相对倍增速率(RPD)评价受试物细胞毒性;细胞培养8 d后经APC-anti-CD45和PE-antiCD90.2抗体孵育后,使用流式细胞仪检测细胞突变(CD45+CD90.2-)率。结果 所有受试物在有或无代谢活化条件下所设浓度组RPD均大于50%,未见明显细胞毒性作用,可排除试验中假阳性结果。在无S9代谢活化条件下,光泽汀(16 μg· mL-1)组、羟基茜草素(10 μg· mL-1)组、甲基异茜草素-1-甲醚(31.25 μg·mL-1)组Pig-a基因突变率与溶媒对照组比较显著升高(P<0.05、0.01、0.001);在有S9代谢活化条件下,光泽汀(4、8 μg· mL-1)、羟基茜草素(10 μg· mL-1)、茜草素-1-甲醚(3.75、15.00 μg· mL-1)、甲基异茜草素(12.5、25.0、50.0、100.0 μ g · mL-1)、甲基异茜草素-1-甲醚(15、30、60 μ g · mL-1)、异茜草素(2.50、5.00 μg·mL-1)组Pig-a基因突变率与溶媒对照组比较显著升高(P<0.05、0.01、0.001)。结论 羟基取代基所在位点是茜素型蒽醌化合物致突变性强弱的决定性因素,其体内致突变性有待进一步确证。  相似文献   
39.
Pig-a基因突变试验是利用流式细胞术或有限稀释克隆法检测细胞表面糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚链蛋白的缺失情况,并以Pig-a基因突变率的变化来评价受试物的遗传毒性。该试验能够跨物种跨组织检测体内多种类型的突变作用,并能有效整合至其他体内重复给药毒性试验实现多终点联合检测,在药物临床前安全性评价中具有非常广阔的应用前景,有望成为体内遗传毒性试验的新选择,从而弥补现有遗传毒性试验组合的不足。本文对Pig-a基因突变试验的研究进展等进行综述。  相似文献   
40.
基因突变是癌症发生与发展的重要物质基础,也是遗传毒性评价重要的检测终点之一。随着新型药物的涌现以及对药物评价试验要求的不断提高,传统的试验体系也历经了一系列优化。然而,不同的致突变新检测方法对不同检测品种的适用性及其优势和局限不尽相同。本文根据2018年国家食品药品监督管理总局颁布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》,就临床前安全性评价领域常用的致突变性检测方法及研究进展进行总结,以期为相关科研及安全评价工作者提供有益借鉴。  相似文献   
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