新型AMD治疗剂的合成及生物活性研究

 目的研发一种通过增加一氧化氮(NO)释放从而选择性改善脉络膜血流的新型药物,用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。方法以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经7步反应制得一对立体异构体ZX-4及ZX-5,波谱及元素分析确证其结构,并测定它们对NO生成及眼组织血流的影响。结果以高收率获得了目标化合物,发现反式异构体ZX-5能促进细胞NO的释放,选择性增加脉络膜血流,而顺式异构体ZX-4无此药理作用。结论ZX-5有可能用于AMD的预防或治疗。     

（赤）－2－烷基苯丙二醇胺类化合物的合成及抗心律失常活性

为寻找疗效好，结构简单的抗心律失常药物，对新型抗心律失常药关附甲素（ＧＦＡ）进行结构改造，根据ＧＦＡ结构特征设计合成了２１个（赤）－２－烷基苯丙二醇胺类化合物（Ⅰ１～１２和Ⅱ１～９）。经乌头碱诱发大鼠心律失常试验筛选出８个化合物具有一定的抗心律失常活性，其中Ⅰ４ＥＤ５０（ＶＰ）和ＥＤ５０（ＶＴ）均为１１．０，与ＧＦＡ相近。     

缬(丙)-酪和缬-酪-酪肽类化合物的合成和生物活性

以天然血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)I₅B₂,WF-10129为先导化合物,结合现有ACEI的结构特征,设计和合成了含缬-酪-酪(Ⅰ_1～4)和缬(丙)-酪(Ⅱ_1～6)肽类化合物。初步药理试验表明,Ⅱ类化合物体外均有不同程度抑制ACE的活性,其中以Ⅱ₅活性最强(IC₅₀=7.9×10^-10mol/L),体内抑制血管紧张素Ⅰ(AI)的升压活性也以Ⅱ₅和Ⅱ₄最强,与卡托普利相仿。     

抗心律失常药物的研究Ⅲ──1－对硝基（或氨基）苯基－3－正丁胺基－1，2－丙二醇的合成

设计合成了两个取代苯丙二醇胺类化合物，均未见文献报道，其化学结构经红外光谱、核磁共振、质谱和元素分析确证，用氯仿诱发小鼠心律失常的模型进行试验表明。对氨基苯丙二醇丁胺具有显著的抗心律失常活性。     

11β-【4-(N,N-二甲氨基)苯基】-17α-(丙炔-1)Δ-~(4.9)一雌甾二烯-17β-羟-3-酮(RU-486)的合成

抗旱孕药物的研究对计划生育具有重要意义。Jean G T等合成了系列11-β取代19去甲基孕激素类化合物,发现11β-[4-(N,N—二甲氨基)苯基]-17α-(丙炔-1)-Δ~(4,9)-雌甾二烯-17β-羟-3-酮具有抗旱孕的活性(简称RU-486)。它是一种结构新型的抗早孕药,具有终止娠妊的作用。药理学研究表明RU-486与孕激素受体有较强的亲和力,能阻     

(赤)-苯丙二醇胺类化合物的合成及抗心律失常活性

为探索关附甲素药效基团,进行结构改造,设计合成了13个(赤)-苯丙二醇胺类化合物(I_1～7,II_1～6)。用乌头碱诱发大鼠心律失常试验表明,多数化合物有一定的抗心律失常活性,其中I₂的抗VT活性及I₃的抗VP活性与关附甲素相近,苯环对位引入吸电性NO₂基(I_1～6)对活性不利。产物制备中发现,烯丙位N原子对Prevost反应的立体选择性有较大影响,将胺基乙酰化后可排除干扰顺利进行反应。     

血小板激活因子拮抗剂的研究Ⅰ.2,5-二取代四氢呋喃衍生物的合成

根据血小板激活因子(PAF)拮抗剂的结构特点和受体的模拟构象,设计并合成了8个以四氢呋喃为母核,在2、5位有不同取代基的化合物。初步药理实验显示,这些化合物对PAF诱导的兔血小板聚集(体外)均有不同程度的拮抗作用。其中化合物V_3、V_7在浓度为3×10~(-5)mol/L的抗擬作用(PAF:10~(-8)mol/L)分别为100.0%和90.9%。     

代谢活化引起的药物毒性及其防止的若干途径

药物代谢活化的一般概念药物和外源性化合物进入体内后,一般经两相代谢转化。第一相包括氧化、还原和水解;第二相主要为结合反应,包括葡萄糖醛酸甙化、硫酸酯化、酰化、甲基化及与氨基酸结合等。大多数药物经代谢后,活性降低,极性变大,水溶性增强,从而迅速排出体外,通常称之为生物解毒。部分药物则转化为更具有治疗作用的代谢物;但也有相当一部分药物经代谢后能形成高度反应性的中间体,即所谓代谢活化。不少药     

四氢原小檗碱型季铵化合物的合成及其某些参数的测定

以中草药有效成分原小檗碱类生物碱为先导物进行结构修饰,将原小檗碱用四氢硼钾还原成四氢原小檗碱,与卤代烃直接反应合成了24个四氢原小檗碱型季铵化合物。并测定了部分化合物对α_1受体的亲和力,HPLC反相C_(18)柱保留因子k。化合物的α_1受体亲和力随保留因子k及N-取代侧链的疏水参数π值的增大而增强。IC_(50),k及π之间高度相关。     

7－氯苄基四氢巴马汀对豚鼠乳头肌迟后去极，触发活动及猫心单相动作电位的影响

７一氯苄基四氢巴马汀对豚鼠乳头肌迟后去极，触发活动及猫心单相动作电位的影响夏国瑾，曾维忠，姚伟星，戴水平，江明性，黄文龙，黄忱亚，彭司勋（同济医科大学药理学教研室，武汉４３００３０；中国药科大学药物化学研究室，南京２１０００９）７－氯苄基四氢巴马汀（...