β分泌酶生物学特性的研究进展

β分泌酶是一种Ⅰ型跨膜蛋白,其在脑内的主要作用是从Met596和Asp597之间以及Tyr606和Glu607之间切割β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）形成β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）的N端,以启动Aβ生成。β分泌酶包括多个成员,其中因天冬氨酸蛋白酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1, BACE1）在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）的发病机制中占有重要地位而研究较多。本文主要对BACE1的基因和蛋白结构、转录和翻译调控、胞内运输和调控、代谢及其调控、底物以及与其同源的酶进行综述,为以BACE1为靶点的药物研发提供借鉴。     

基于网络药理学的抗肿瘤药物发现策略

肿瘤是受到遗传和环境因素影响的系统性疾病,传统的“一病一靶”的药物研发和治疗方式效果不尽人意。网络药理学是近年来新兴的基于“整体论”的新药研发策略,通过网络构建与分析,可为抗肿瘤新药研发提供新的手段和方法。本文简要介绍将网络药理学研究手段用于药物研究的基本概念,并探讨网络药理学在抗肿瘤药物设计、新靶点发现、药物联用设计等方面的应用。随着系统生物学、计算生物学等相关学科的快速发展,网路药理学将在揭示新的肿瘤治疗靶标、治疗药物组合规律以及耐药性的潜在机制等方面为我们提供重要帮助。     

经鼻罩Auto-CPAP治疗中重度OSAHS22例疗效观察

目的评价经鼻罩自动调节持续气道正压通气呼吸机(Auto-CPAP)治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者的短期临床疗效。方法 22例经多导睡眠图(PSG)确诊的中重度OSAHS患者使用Auto-CPAP进行治疗2 d,观察治疗前后患者呼吸暂停/低通气指数(AHI)、最低血氧饱和度(LSaO2)、睡眠平均血氧饱和度(MSaO2)、呼吸暂停最长时间和血氧<90%的时间的变化;同时观察患者治疗后临床症状改善情况。结果治疗后,患者AHI、呼吸暂停最长时间、血氧<90%的时间均明显下降,与治疗前比较,差异有高度统计学意义(P<0.01);而治疗后LSaO2、睡眠平均SaO2均明显升高,与治疗前比较,差异有高度统计学意义(P<0.01)。22例OSAHS患者均顺利接受auto-CPAP治疗,治疗后所有患者打鼾、夜间憋醒、晨起头痛等症状均有不同程度的减轻,口干、白天嗜睡及记忆力减退等症状得到缓解,夜尿次数减少或消失,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P<0.05、P<0.01)。结论 Auto-CPAP可明显改善中重度OSAHS患者的临床症状,可作为首选的中重度OSAHS患者内科治疗方法在临床推广应用。     

疾病特异性诱导多能干细胞:神经退行性疾病研究和临床治疗的有力工具

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称.多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施.随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(iPSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的iPSC进行神经退行性疾病的研究更加切实可行.目前疾病特异性iPSC在神经退行性疾病模型建立、药物筛选及细胞移植等方面的研究取得了很大进展,对揭示神经退行性疾病的发病机制,并推动早期诊断及临床治疗的发展具有重要的理论意义和极大的应用潜力.本文重点介绍iPSC定向诱导神经细胞在帕金森病、阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和舞蹈病等5种常见神经退行性病中的建模、药物筛选及临床治疗方面的研究进展,同时对该领域当前面临的问题进行分析和评价.     

药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀对阿尔茨海默病的治疗作用研究

目的：观察吲哚美辛与阿托伐他汀组合对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的治疗作用。方法：在口服给予APP/PS1 转基因小鼠药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀90 d 后进行Morris水迷宫和穿梭箱实验,并应用免疫荧光染色技术,观察小鼠脑中的Aβ沉积;应用AlphaLISA 技术检测小鼠中枢以及外周血中的Aβ含量;应用液相蛋白芯片技术和流式细胞术,检测小鼠外周血中细胞因子和脾细胞上清液中淋巴细胞亚型;应用放射免疫和化学发光技术,检测小鼠下丘脑- 垂体- 肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）和下丘脑- 垂体- 性腺轴（hypothalamicpituitary-gonadal,HPG）中的相关激素水平。结果：药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够显著改善APP/PS1 转基因小鼠的空间学习记忆能力和主动回避反应能力,降低海马中的Aβ沉积以及Aβ1–42 水平,显著抑制外周血中促炎因子IL-1β、IL-23、GM-CSF、TNF-α、NF-β和eotaxin 的分泌,并促进抑炎因子IL-4 和G-CSF 的分泌。同时,药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够增加CD4+,CD28+ T 细胞的数量,降低CD4+,CD25+,Foxp3+ T 细胞的数量,显著降低HPA 轴中ACTH、HPG 轴中GnRH 和LH 的水平。结论：药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀合用能够改善APP/PS1 转基因小鼠紊乱的免疫系统,调节神经内分泌系统的失衡,进而改善APP/PS1 转基因小鼠的学习记忆能力和病理损伤,提示吲哚美辛与阿托伐他汀的组合有可能成为防治AD 的潜在药物。     

快速老化模型小鼠海马囊泡谷氨酸转运体表达与兴奋性毒性关系的研究

目的：已有研究表明,阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的发病机制与谷氨酸兴奋性毒性有关,囊泡谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporters,VGLUTs）位于谷氨酸能突触前神经元的囊泡膜上,特异地将细胞质中的谷氨酸转运进突触囊泡,其在囊泡膜上的数量以及囊泡外胞质中的谷氨酸浓度,决定了其转运谷氨酸进入囊泡的速度和囊泡的填充程度。然而,在AD 病人大脑皮层中VGLUT1 与VGLUT2 显著减少,但是却存在严重的谷氨酸（glutamic acid,Glu）兴奋性毒性这一矛盾现象。本研究的目的是采用AD 动物模型探讨VGLUTs 减少但却存在谷氨酸兴奋性毒性的可能原因。方法：采用微透析技术,采集快速老化模型小鼠SAMP8 及其对照SAMR1海马部位组织间液,通过 HPLC 电化学方法检测氨基酸类神经递质的含量。采用Western Blot 方法,检测海马中VGLUT1 和VGLUT2 的表达,并检测降解VGLUTs 的酶calpain、caspase3 的表达及Glu 作用的突触后受体NMDA、AMPA 的表达情况,同时检测高亲和力谷氨酸转运体EAAT1/2、谷氨酰胺酶、谷氨酰胺合酶,以及谷氨酰胺转运相关的SN1、SAT1 的表达。结果：与SAMR1 相比,SAMP8 小鼠海马部位VGLUT1/2 表达降低,海马组织间液Glu 升高。一方面,位于星形胶质细胞上的Glu 转运体EAAT1 和 EAAT2 表达降低,另一方面,突触后膜上NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D 的表达降低,AMPA2 表达升高,提示可能是由于这两个方面的因素导致了突触间隙Glu 浓度过高,造成了兴奋性毒性。在SAMP8 小鼠海马部位,谷氨酰胺合酶和谷氨酰胺酶降低,转运谷氨酰胺的转运体SN1 降低、SAT1 升高,提示这可能会导致胞质中Glu 减少,从而反馈调节VGLUTs 的表达降低,同时,降解VGLUT1/2 的酶caspase3 表达增加,两者最终导致了SAMP8 小鼠海马中VGLUTs 减少。结论：AD 动物模型SAMP8 海马中VGLUTs减少而Glu 增多,其可能原因是降解VGLUT1/2 的酶增多和胞质中Glu 减少,同时突触后Glu 受体和EAAT1/2 表达降低。     

金丝桃甙对离体血管条的解痉作用

金丝桃甙(Hyperin.Hyp)在5μg/ml浓度时可明显拮抗去甲肾上腺素(NA)10~(-6)mol/ml引起的离体家兔主动脉条的收缩,使增高的肌张力由1.8±0.49(=8)下降至1.0±0.3g,降低了44.4％。采用累积法给予不同浓度的NA,引起不同程度的血管收缩,由此绘制NA的量效曲线。Hyp 5μg/ml可使NA的量效曲线呈现非平行性右移,并且抑制NA收缩血管的最大效应,表明Hyp对抗NA的缩血管作用属于非竞争性拮抗,即并非是通过阻断血管平滑肌上的α受体而发挥解痉作用的。     

无症状菌尿与有症状泌尿道感染患者的临床特点研究

目的比较无症状菌尿患者与有症状泌尿道感染者的临床特点,为临床诊断及合理使用抗菌药物提供依据。方法选取2017年1月-12月170例尿微生物培养阳性者为研究对象,分为无症状菌尿组和有症状泌尿道感染组,分析两组患者的科室分布和病原菌种类,感染性指标差异及抗菌药物使用情况等。结果尿路感染在老年人群中高发,大肠埃希菌为主要病原菌;粪肠球菌与奇异变形杆菌在无症状菌尿者中较常见。无症状菌尿者和有症状泌尿道感染者尿白细胞数量(142.00vs.719.25)和脓尿比例(75.6%vs.92.2%)差异有统计学意义(P0.05)。ROC曲线确定区分无症状菌尿者和有症状泌尿道感染者的尿白细胞cut-off值为357.05。有症状泌尿道感染患者的抗菌药物使用率和使用天数均高于无症状菌尿者(P0.001)。结论对于尿微生物培养阳性的患者,无法通过科室、人群分布甚至病原体种类区分无症状菌尿和有症状泌尿道感染。尿白细胞数对于临床上无症状菌尿和有症状泌尿道感染的鉴别诊断具有重要价值。对尿微生物培养阳性的无症状菌尿患者,应强化其抗菌药物的合理使用。     

一例少见的骨转移瘤

转移性骨肿瘤在恶性骨肿瘤中甚为常见，文献报导转移性骨肿瘤约占恶性骨肿瘤的22％，任何骨骼均可发病，但以脊柱和骨盆最为常见，其次为肋骨，肩胛骨，颅骨，股骨和肱内，较少发生在膝关节和肘关节以下的骨骼，笔者遇到一例，报告如下。     

肺癌患者CYFRA21-1的表达与意义

肺癌(Lung cancer)是目前预后很差的原发于肺部的恶性肿瘤,近数十年来,其发病率及死亡率较高,且有逐年上升的趋势,故及早地诊断和治疗,正确地评估其疗效及预后显得尤为重要.CYFRA21-1是人血清中细角蛋白19的一个可溶性片断,对非小细胞肺癌的诊断,监测及预后具有重要的意义[1].作者测定了74例肺癌患者的血清CYFRA21-1以及29例肺癌合胸水患者的胸水CYFRA21-1的水平,并与肺部良性疾病作了比较.