遗传毒性试验的质量保证与现场检查

遗传毒性试验在毒理学试验中属于短期、小型试验，但因其测试终点的多样性及统计分析的复杂性，在药品非临床研究质量管理规范（GLP）和质量保证（QA）方面有其特殊性。文中从实验室资质的确认、研究过程的核查、原始资料和报告的审核、现场检查等4个方面介绍遗传毒性试验质量保证的程序、要求和注意事项。     

羟基脲对大鼠生育能力的影响

雄（男）性生殖毒性是指某些因素，主要是外源性化学（药）物能损害雄（男）性生殖系统结构和（或）功能的能力。生殖功能损害除了性功能障碍、精子生成异常、不育或生育力下降外，还包括因精子的异常造成配偶早早孕丢失、自然流产、死胎死产以及与生殖功能有关的内分泌功能紊乱等。外源性化学（药）物的生殖毒害作用日益受到国内外学者的关注。羟基脲（HU）作为目前惟一用于临床肿瘤治疗的核糖核苷酸还原酶抑制剂，人们已对其进行了广泛的生物学研究。HU的临床毒性主要表现为骨髓抑制、皮肤毒性、轻度胃肠道毒性及肝肾功能异常等，其生殖毒性很少见报道。本实验中，我们观察了不同剂量的HU对于雄性大鼠生育能力的影响，以便为进一步研究HU的雄性生殖毒作用机制提供一定的依据。     

二乙基亚硝胺对小鼠脾淋巴细胞增殖及巨噬细胞吞噬的影响

二乙基亚硝胺对小鼠脾淋巴细胞增殖及巨噬细胞吞噬的影响吴纯启何传民（济南军区军事医学研究所，济南２５００１４）昆明种雌性小鼠经不同剂量２．５，５．０及１０．０ｍｇｋｇ－１二乙基亚硝胺（ＤＥＮ）ｉｇ染毒１ｗｋ后，脾淋巴细胞对刀豆蛋白（ＣｏｎＡ）及植物血凝...     

苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

目的 探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺（METH）诱导的大鼠条件位置偏爱（CPP）效应的影响。方法 通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31（12.5、25、50 mg/kg,ip）自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31（6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip）预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。     

肿瘤干细胞的来源、标志物以及在毒理学研究中的应用

肿瘤干细胞(CSCs)是一类具有自我更新能力并且可以产生异质性肿瘤的细胞,是目前肿瘤研究的热点,在肿瘤的发生、发展和转移的机制探讨,肿瘤的评估、早期诊断和预后以及抗肿瘤药物的筛选方面展现了良好的应用前景。本文综述了CSCs来源的几种形式,归纳了常见恶性肿瘤中的标志物,概括了CSCs在毒理学研究中的应用,最后展望了CSCs研究的发展方向。     

幼龄动物药物代谢研究进展

近年来,随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视,非临床幼龄动物研究(juvenile animals study,JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注.由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显著,采用幼龄动物开展儿科新药的非临床药物代谢和安全性评价在儿童药物评价方面尤为...     

国外药物毒理学发展趋势分析与展望

近年来国外药物毒理学发展迅速,在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变,其主要表现为研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化;逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验;在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主动指导作用;研究对象从患者群体转向个体;基因技术全面进入药物毒理学各个研究领域;利用毒代动力学和其他分子细胞生物学新的概念和方法研究药物毒性作用机制或进行药物毒性的风险评价.     

肝纤维化大鼠血清有机磷酸酯酶的变化

目的评价血清有机磷酸酯酶（ＰＥ）与肝纤维化的联系。方法用４０％ＣＣｌ４１ｍｌ／ｋｇ体重皮下注射，２次／周，共１４周诱发ＳＤ大鼠肝纤维化，分别于１，２，３，５，７，１０和１４周处死动物，测定血清和肝组织中ＰＥ、磷酸二酯酶Ⅰ（ＰＤＥⅠ）、单胺氧化酶（ＭＡＯ）、结合甘胆酸（ＣＧ）、β２＿微球蛋白（β２＿ＭＧ）、透明质酸（ＨＡ）和Ⅲ型前胶原（ＰＣⅢ）等。结果血清ＰＥ、ＰＤＥⅠ和ＣＧ于染毒后逐渐升高并与肝组织纤维化程度相关，ＡＫＰ和ＧＰＴ也升高，但呈不规则变化。ＭＡＯ，β２－ＭＧ，ＨＡ和ＰＣⅢ无变化。肝组织中羟脯氨酸含量增加，其它指标无变化。结论血清ＰＥ活性与肝纤维化程度密切相关，可用作诊断肝硬变     

大黄素对大鼠肝脏CYP450酶的诱导研究

目的 探讨大黄素对大鼠肝脏细胞色素P450酶(CYP450)及其主要亚型的影响。方法 20只雄性SD大鼠, 随机分成4组, 每组5只, 分别为溶剂对照组, 170、500和1 500 mg/kg大黄素染毒组, 大黄素蒸馏水混悬后连续经口给药16 d, 结束后次日取大鼠肝脏组织制作微粒体, 分别采用CO还原差示光谱法、分光光度法及化学发光法检测大鼠肝脏微粒体总CYP450水平, 红霉素脱甲基酶(CYP3A)、氨基比啉-N-脱甲基酶, CYP1A、CYP2B和CYP2E1酶活性变化。结果 大黄素连续经口给药16 d, 能够引起大鼠肝脏微粒体总CYP450显著升高、可轻度诱导CYP3A、CYP1A、CYP2E1和CYP2B酶, 500 mg/kg剂量组最明显。结论 大黄素对大鼠肝脏中CYP3A、CYP1A、CYP2B和CYP2E1酶均有诱导作用。     

生殖毒性试验计算机管理系统的开发

目的:为确保生殖毒性试验的数据采集、存取、处理和分析的准确可靠性,提高试验工作的效率,开发生殖毒性试验计算机管理系统Reprodv1.0。方法:参照ICHS5a技术要求和国家GLP规范,以Access数据库为基本数据库,采用VisualBasic6.0计算机语言和工具编制。结果:Reprodv1.0软件的主要性能特征如下:①主窗口包括文件、数据录入、打印原始记录、打印日志、统计分析、数据查询、修改数据、端口设置及帮助共9个主菜单。②系统允许采用交配前、后计算机自动分组和人工分组3种方式分组。③可按规范要求确定称重和饲料消耗检测的频度。④自备数据库包含实验动物绝大多数的异常行为体征,外观、内脏及骨骼畸形检查项的数据库共存有800多种实验动物的常见畸形或变异的名称。⑤采用打印操作日志和屏幕提示两种方式解决试验程序复杂繁琐所导致的检测对象的遗漏或错选。⑥采用基于窝的数据统计方法分析实验结果。⑦数据查询、打印模块可随时分析检查或打印阶段性试验结果。⑧设置多级安全密码,确保各类研究人员能及时获取其应了解的数据。结论:本研究所开发的生殖毒性试验计算机管理系统Reprodv1.0的各项性能和技术指标均符合设计要求。采用本软件既可提高试验工作的效率,又可增加数据采集、存取、处理和分析的准确可靠性。