碳纳米管的生物安全性研究进展

人们在工作和生活中接触到纳米材料的机会越来越多,纳米材料可通过多种途径进入环境和生物体,它们是否会对人体健康和环境带来不利影响,已经引起科学界,乃至政府部门的高度关注。从2003年至今,Science[1-4]、Brwnfiel[5]相继发表编者文章,讨论纳米尺度物质的生物效应以及对环境     

何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

目的 观察经脂多糖（LPS）诱导后连续给予何首乌醇提液（AEP）7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法 将雄性SD大鼠随机分为5组：对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚（APAP）组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体质量分别尾iv给予4 mg/kg LPS,对照组与AEP组给予等体积生理盐水;2 h后LPS+APAP组ig给予625 mg/kg APAP,AEP组与LPS+AEP组ig给予12 g/kg,每天1次,连续给药7 d,建立特异质肝损伤炎症模型。观察体质量变化,并分别于造模后2 h、14 h、5 d、8 d检测血清生化中肝功能相关指标的变化,同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度,并检测胆汁中主要成分变化。进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白（BSEP）、多药耐药蛋白2（MRP2）及多药耐药蛋白3（MRP3）进行Real-Time PCR检测。结果 经过LPS诱导2 d后,LPS+AEP组与对照组、AEP组比较体质量明显下降,5、8 d肝脏系数显著增加（P＜0.05）;血清生化指标分析结果显示,与对照组比较,LPS+AEP组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平无明显变化;造模后8 d的总胆红素（TBIL）明显降低（P＜0.05）,ALP明显升高（P＜0.05）;可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低（P＜0.05）,对胆汁成分分析显示,与对照组比较,LPS+AEP组总胆固醇（TCHO）显著升高、TBIL显著降低（P＜0.05）;病理结果显示,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死;转录水平结果发现,LPS诱导后可使得BSEP、MRP2在14 h时出现短期抑制（P＜0.05）,单独给予AEP可使BSEP、MRP2和MRP3的表达水平短时显著升高（P＜0.05、0.01）,而LPS+AEP给药第8 d对大鼠肝脏BSEP、MRP2无显著性影响,可使MRP3转录水平升高（P＜0.05）。结论 经LPS诱导的AEP可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,引起胆汁成分相关生化指标的改变,对BSEP与MRP2水平无显著影响,MRP3出现代偿性升高,提示确实存在胆汁淤积症状,但可能是存在其他机制。     

rasH2转基因小鼠与C57BL/6小鼠单次灌胃F3SM动力学参数比较

目的 比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(Tg rasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后, 代谢动力学参数的差异, 观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法 选用相同周龄的C57小鼠和Tg rasH2小鼠各4只, ig给予相同剂量(60 mg/kg)的F3SM羧甲基纤维素钠溶液。在给药后5、15、30 min及1、3、10、24 h各时间点进行采血, 采血量≥40 μL, 从血样中分离出10 μL血浆, 采用LC-MS/MS方法对样品的药物浓度进行检测, 用软件计算得出AUC_(0-t)、MRT_(0-t)、t_1/2、T_max和C_max, 用配对t检验进行差异性分析。结果 对C57小鼠和rasH2转基因小鼠的AUC_(0-t)、MRT_(0-t)、t_1/2、T_max和C_max进行配对t检验, 显示差异无显著性;二者药时曲线也大致相近。结论 单次给药后, C57小鼠和Tg rasH2小鼠对药物F3SM的代谢特征无显著差异, 提示C57小鼠与Tg rasH2小鼠对本药物的代谢特征相似, 提示在开展Tg rasH2小鼠研究中, 可首先采用C57小鼠进行毒性预探研究.     

遗传毒性试验的质量保证与现场检查

遗传毒性试验在毒理学试验中属于短期、小型试验,但因其测试终点的多样性及统计分析的复杂性,在药品非临床研究质量管理规范（GLP）和质量保证（QA）方面有其特殊性。文中从实验室资质的确认、研究过程的核查、原始资料和报告的审核、现场检查等4个方面介绍遗传毒性试验质量保证的程序、要求和注意事项。     

新药发现阶段药物毒理学研究的策略与方法

随着重大创新药物创制专项的实施,我国创新药物研发的数量将步入稳定上升期。纵观整个药物研发流程,从药物发现、临床前研究、临床研究直到药物上市,药物毒理学研究贯穿始终,并起着非常重要的作用。鉴于创新药物发现阶段药物毒理学地位和作用的日益突出,文中就相关研究的策略与方法作简要阐述。     

新药生殖毒性试验规范性操作介绍

生殖毒性试验是毒理学试验中较为复杂和繁琐、技术要求较高的试验。现从实验技术人员资质要求、试验前准备、试验期观察、试验记录、供试品、对照品的配制和给予、亲本动物的剖杀和检查、与专题负责人沟通确认等方面介绍作为技术人员如何做好安全性评价中的生殖毒性试验工作。     

生殖毒性试验的质量保证

生殖毒性试验是毒理学试验中最为复杂、繁琐,技术要求最高的试验,在药品非临床研究质量管理规范（GLP）和质量保证（QA）检查方面有其特殊性.现从实验室资质的确认、试验关键阶段的检查、研究资料和报告的审查、特殊评价项目的质量保证和现场检查等5个方面介绍生殖毒性试验质量保证的程序、要求和注意事项.     

发现毒理学的研究进展

发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities, NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物.发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗.笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述.     

人支气管上皮细胞及其标志物与肺癌的关系

人支气管黏膜表面为假复层纤毛柱状上皮,由纤毛细胞(ciliated cells)、分泌性细胞(杯状细胞、Clara细胞、浆液细胞等)、基底细胞(basal cells)、刷细胞(brush cells)和弥散的神经内分泌细胞(pulmonary neuroendocrine cells,PNECs)组成.观察成人支气管黏膜的活检材料显示,柱状细胞(包括纤毛细胞和无纤毛细胞)占61%,杯状细胞占6%,基底细胞占32%[1].它们共同组成人体的气流通道以及气道防护屏障的一部分.     

Z24经口染毒大鼠尿液的核磁共振谱代谢组学研究

目的　研究Z2 4染毒大鼠尿液代谢组学的改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性 ,探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法Wistar大鼠连续经口给予Z2 4 6 0 ,130及 2 0 0mg·kg- 1,连续 5d后收集 2 4h尿液 ,测定核磁共振([1H]NMR)谱 ,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果　Z2 4 2 0 0mg·kg- 1组大鼠血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素分别升高14 8% ,14 0 %和 110 % ;130和 2 0 0mg·kg- 1组均有不同程度的肝脏炎症和坏死。 [1H]NMR谱主成分分析发现各组在不同染毒条件下的代谢状态可相互区分 ,与肝脏病理和血浆生化改变相一致。结论　大鼠尿液 [1H]NMR代谢谱与Z2 4毒性作用强度密切相关 ,代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法。