复方丹参滴丸对2-乙酰氨基芴致突变性的影响

目的　观察复方丹参滴丸诱导处理对原致癌物 2 乙酰氨基芴 (2 AAF)致突变作用的影响。方法　将复方丹参滴丸不同剂量诱导处理后的大鼠肝S9作为代谢活化系统进行Ames试验 ,比较加入S9前后 2 AAF对鼠伤寒沙门氏菌的回复突变率。雄性昆明小鼠以不同剂量复方丹参滴丸诱导处理 ,比较未诱导 (- )与诱导 (+)处理后 ,2 AAF引起骨髓微核率及PCE/NCE比值的变化。结果　经复方丹参滴丸不同剂量诱导处理的大鼠肝S9复 和空白对照肝S9对 对 2 AAF均有代谢活化作用 ,TA98、TA10 0菌株的菌落回变数比无S9活化时增高 5倍左右 ,但两两比较无明显差异。微核试验表明 2 AAF引起小鼠骨髓微核率明显升高 ,PCE/NCE比值下降。复方丹参滴丸三个不同剂量诱导处理后 ,2 AAF致小鼠骨髓微核率与未用复方丹参滴丸诱导处理时相比两项指标均无明显差异 ,复方丹参滴丸三个剂量诱导组间也无明显差异。结论　复方丹参滴丸未见致突变作用 ,用其诱导处理 ,亦不能增强 2 AAF的致突变性     

地塞米松的诱导效应对环磷酰胺大鼠毒性的影响

目的:观察地塞米松(dexamethasone,DEx)对大鼠细胞色素P450的诱导效应致环磷酰胺(cyclophos-phamide,CPA)对肝脏、肾脏、骨髓和膀胱毒性的影响.方法:雄性Wistar大鼠用DEX 50mg·kg-1·d-1诱导4d后,d5分别ip CPA 0,150和200mg·kg-1后36h,观察实验动物肝脏、肾脏、骨髓和膀胱毒性表现.结果:单独DEX诱导具有轻微的肝脏毒性.CPA单次给药造成骨髓细胞G2M期细胞的比例稍有升高,出现明显的尿蛋白和尿潜血.DEX的诱导作用增加了CPA的毒性:对肝毒性的增强作用主要表现在血浆ALT升高,肝脏总巯基和蛋白巯基含量降低,肝脏组织肝窦狭窄,肝小叶空泡变性;对肾脏毒性增强表现在血浆BUN和Cr升高,尿液蛋白和潜血增加,肾近端小管变性和髓质出血.DEX和CPA 200mg·kg-1合并用药组骨髓细胞的G0/G1期细胞增多,S期细胞明显减少.病理检查表明DEX和CPA合并用药组膀胱发生炎症和出血.结论:DEX诱导后使CPA对大鼠的肾脏、膀胱和骨髓毒性进一步增强,而DEX具有一定的肝脏毒性,与CPA合并给药后肝毒性有增强趋势.     

如何当好安全性评价研究中的专题负责人

临床前安全性评价研究中的专题负责人（SD）是确保研究项目全面、科学实施的最终责任人，是研究工作独一无二的监控人员。从质量体系方面看，SD和质量保证部门（QAU）是确保GLP研究质量的双保险；经济合作组织（OECD）GLP一致性讨论会曾专门就SD和质量保证（QA）的职责制订了相应的一致性文件。美国FDA近几年的GLP检查也同样发现在SD和QAU方面存在的问题最多。     

药物毒理学研究新进展

药物毒理学是现代毒理学中研究药物的毒副作用机制、评价新药安全性的分支学科,主要目的在于指导药物合成和临床合理用药,降低药物的毒副作用及减少因毒性导致的新药研发失败。现就药物毒理学研究的新思路、发现毒理学的发展和全程式新药安全性研究评价新模式的特征以及药物毒理学研究的新方法作简要阐述。     

Z24经口染毒大鼠血浆的代谢组学研究

目的研究Z24染毒大鼠血浆的代谢表型改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性，探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法Wistar大鼠连续经口染毒0、60、130和200mg／kg Z245d后收集血浆，测定^1H NMR谱，并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果200mg／k组大鼠血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素(TbiL)分别升高了148．4％、140％和109．8％；130和200mg／k组均出现不同程度的肝脏炎症和坏死。血浆^1H NMR谱偏最小乘方分析(PLS-DA)发现在不同染毒条件下，各组动物的代谢谱各不相同，与肝脏病理和血浆生化改变相一致，并且其敏感性优于常规毒理学检测指标。结论大鼠血浆^1H NMR代谢谱与Z24毒作用强度密切相关，代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法。     

多遗传学终点的遗传毒性试验组合的建立

目的：建立Ames波动试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞体外微核试验和小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验（MLA）方法,探讨其作为一套新的遗传毒性试验组合检测化合物诱变性的可能性。方法：在Ames波动试验中,用TA100沙门氏菌进行96孔板的Ames波动试验,非活化条件下以叠氮钠（SA）、活化条件下以环磷酰胺（CP）染毒处理,计数阳性孔数并进行卡方检验。在CHL细胞体外微核试验中,非活化条件下用丝裂霉素C （MMC）分别染毒处理4和24 h,活化条件下用CP染毒4 h,计数2000个细胞中含微核的细胞数,并进行卡方检验。在MLA中,小鼠淋巴瘤细胞经清除自发突变后,非活化条件下用MMC、活化条件下用CP分别染毒处理3 h,计算相对存活率（RS）、相对悬浮增长率（RSG）、相对总增长率（RTG）、平板效率PE0、PE2、突变率（MF）、小集落比例（SC）。2结果：Ames波动试验中SA和CP在各自试验条件下阳性孔数均较对照组显著增加（χ^2＞6.63,P＜0.01）,量效关系明显。CHL细胞体2外微核试验中,MMC和CP在各自试验条件下均引起微核率显著升高（χ^2＞6.63,P＜0.01）,量效关系明显。MLA中MMC和CP在各自＋/-试验条件下均引起L5178Y 3.7.2C-tk^＋/- 细胞的PE、RS、RSG和RTG呈剂量依赖性下降,MF呈剂量依赖性升高,高出溶剂对照的2倍以上。结论：此3种短期遗传毒性试验方法可互为补充、相互验证,其组合应用可提高检出化合物遗传毒性的准确性,有望得到进一步推广应用。     

赛替派诱导人支气管上皮细胞恶性转化过程中不同形态集落来源细胞的研究

背景与目的:研究赛替派转化人支气管上皮细胞株(Humanbronchialepithelialcellstrain2B,BEAS-2B)过程中两种不同形态集落来源的细胞株的细胞构成和成瘤性的变化情况。材料与方法:赛替派转化BEAS-2B细胞过程中产生两种形态学上差异明显的集落,对其分离培养,细胞建株,分别命名为BEAS-S(HumanbronchialepithelialcellstrainS)和BEAS-C(HumanbronchialepithelialcellstrainC)细胞,连续传代,同时通过特异免疫细胞化学染色了解细胞构成的改变,结合细胞凝集性和锚着独立性的变化进行分析。结果:BEAS-C细胞随着传代,基底细胞标志物质蛋白34βE12表达增强,同时其细胞凝集性和成瘤性也增强;而BEAS-2B和BEAS-S细胞的细胞构成及成瘤性在传代过程中改变不明显。结论:基底细胞可能是人支气管上皮细胞恶性转化的干细胞,同时两种细胞集落形态的差异性也为人源细胞转化的形态学研究提供参考价值。     

Z24系列化合物遗传毒性的优化筛选

目的：对Z24系列化合物进行遗传毒性优化筛选,从中选出毒性较低的候选新药作进一步开发.方法：采用Ames波动试验,SOS显色试验和双核细胞微核试验比较5种Z24系列化合物（Z24,SU5416,L1,L3和L4）的遗传毒性.结果：Ames波动试验结果表明除Z24外,其他4种化合物均显示致突变性;SOS显色试验则表明5种化合物均无致DNA原发损伤作用;双核细胞微核试验显示SU5416,L1,L3和L4具有致染色体断裂效应.结论：Z24是该系列化合物中最具开发前景的候选新药.     

延胡索甲素与左旋延胡索乙素抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用研究

目的 观察并比较延胡索甲素(corydaline,Cor)与左旋延胡索乙素(l-tetrahydropalmatine,l-THP)抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用。方法 SD大鼠随机分为对照组、模型组、Cor组、l-THP组。连续递增sc吗啡9 d后,纳洛酮促瘾,制备吗啡依赖大鼠催促戒断模型,促瘾前30 min ip Cor(40、80 mg/kg)或l-THP(5.0、10.0 mg/kg),观察大鼠戒断症状和体质量的降低;应用旷场实验,观察Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)对吗啡诱导的大鼠自发活动的影响、对吗啡连续递增给药致大鼠行为敏化效应的影响,以及Cor(10、20、40 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0、10.0 mg/kg)对大鼠自发活动的影响。结果 Cor(40、80 mg/kg)、l-THP(5.0 mg/kg)对吗啡催促戒断症状无显著改善作用,10 mg/kg l-THP显著改善大鼠戒断症状(P<0.05);Cor和l-THP对吗啡降低大鼠体质量效应有改善趋势,但差异不显著;Cor 40 mg/kg以下剂量、l-THP 10 mg/kg以下剂量对大鼠自发活动无显著影响;Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)均可显著降低吗啡诱发的大鼠高活动性行为、行为敏化的形成(P<0.05、0.01)。结论 Cor和l-THP对吗啡所致的大鼠躯体依赖和精神依赖均有不同程度的调节作用,l-THP的起效剂量明显低于Cor。     

生物胺系统抗抑郁药物依赖性评价研究进展

生物胺系统抗抑郁药物呈现出良好的经济效益和开发前景,近年来针对5-羟色胺(5-HT)/去甲肾上腺素(NE)/多巴胺(DA)三重靶点再摄取抑制作用的抗抑郁药物研发得到快速发展,但其可能伴随的副作用─滥用与成瘾,已成为世界公共卫生领域的严重问题.美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和我国国家药品监督管...