Characterization of Hepatitis C Virus Resistance from a Multiple-Dose Clinical Trial of the Novel NS5A Inhibitor GS-5885

GS-5885 is a novel hepatitis C virus (HCV) NS5A inhibitor. In a 3-day monotherapy study in treatment-naive genotype 1a (GT1a) and GT1b HCV-infected subjects, median viral load reductions ranged from 2.3 to 3.3 log₁₀ HCV RNA IU/ml across dosing cohorts (1, 3, 10, 30, or 90 mg once daily). Here, we report viral sequencing and phenotypic analysis of clinical isolates from this study. Detection of baseline NS5A amino acid substitutions at positions 28, 30, 31, or 93 in GT1a was associated with a reduced treatment response. In the GT1b cohort, Y93H was detected in 100% of subjects at day 4 or 14. In the Gt1a cohort, population sequencing detected NS5A resistance-associated mutations at day 4 or 14 for 3/10 subjects at the 1-mg dose and for all subjects dosed at ≥3 mg. A subset of mutants that confer a low level of reduced susceptibility to GS-5885 was not detected by population sequencing at the 30- and 90-mg doses. Subject-derived M28T, Q30R, L31M, and Y93C mutations all conferred >30-fold reductions in GS-5885 and daclatasvir susceptibilities in vitro. Site-directed NS5A mutants also showed reduced susceptibility to GS-5885. However, all NS5A mutants tested remained fully susceptible to other classes of direct-acting antivirals (DAAs), interferon alpha, and ribavirin. Importantly, the nonoverlapping resistance profile and high potency of GS-5885 support its further development with other direct-acting antivirals for the treatment of chronic HCV. (This study has been registered at ClinicalTrials.gov under registration number {"type":"clinical-trial","attrs":{"text":"NCT01193478","term_id":"NCT01193478"}}NCT01193478.)     

阿魏酸钠对豚鼠心室肌动作电位的影响

用普通玻璃微电极细胞内记录,观察阿魏酸钠对豚鼠心室肌细胞动作电位、有效不应期的影响,3种浓度的阿魏酸钠溶液(0.1mg/mL,0.2mg/mL,0.4mg/mL)分别灌流30min,动作电位幅值(APA)和复极20％时程(APD_(20))无明显改变,但复极90％处动作电位时程(APD_(20))与有效不应期延长,浓度在0.1mg/mL和0.2mg/mL时,药物可延长复极50％处的动作电位时程(APD_(50))。     

国外社区护理发展现状及启示

社区护理一词是1970年由美国露丝.依瑞曼首次提出并使用的,一经提出就受到广泛重视,为各国所接受并使用至今。社区护理在国外已开展多年,为社区民众提供综合卫生保健护理服务,并形成了较科学、完善的模式。1美国社区护理美国社区护理开展时间较长,体系相当完善。上世纪60年代初     

胰岛素可磁化固相放射免疫分析

用胰岛素(INS)免疫豚鼠制得INS抗血清,通过氯胺T法碘化标记INS制备~(125)I-INS,结合本室研制的可磁化固相二抗分离试剂(DAMP),建立了血清INS可磁化固相放射免疫分析法(RIA)。本法灵敏度达0.1μU,回收率>95％,批内变异(CV)<2.3％,批间CV<7.4％。并具有不需离心,操作简便,分离迅速的特点。经临床初步应用,获得满意的结果。     

应激对大鼠海马谷氨酸、天冬氨酸和γ-氨基丁酸含量的影响

目的　探讨应激对大鼠海马谷氨酸、天冬氨酸和γ 氨基丁酸 (GABA)含量的动态影响。方法　将 72只健康雄性大鼠随机分为 5个应激暴露不同时间组和对照组 ,每组 12只。利用高效液相色谱仪 紫外检测法 ,分别于应激第 1,3,7,14和 2 8天观察应激对大鼠海马谷氨酸、天冬氨酸及GABA含量的影响。结果　应激第 1天组大鼠海马谷氨酸和天冬氨酸含量与对照组相比 ,差异无显著性 ;但GABA含量 [(2 74 7± 0 339) μmol/g]低于对照组 [(3 719± 0 5 2 8) μmol/g;P <0 0 5 ]。应激第 3,7,14和 2 8天组谷氨酸含量 [分别为 (7 818± 0 799) μmol/g ,(9 0 0 7± 0 5 2 0 ) μmol/g,(8 0 4 9± 0 733) μmol/g和 (8 12 9± 1 5 5 6 ) μmol/g]高于对照组 [(6 4 11± 0 6 38) μmol/g];天冬氨酸含量 [分别为 (2 717± 0 2 5 8)μmol/g,(2 6 96± 0 317) μmol/g,(2 82 8± 0 4 6 8) μmol/g和 (4 6 4 9± 0 6 37) μmol/g]也高于对照组 [(2 0 0 3± 0 2 71) μmol/g];均P <0 0 1。应激第 14天组和 2 8天组GABA含量 [分别为 (4 4 6 2± 0 883) μmol/g和(4 4 97± 0 85 7) μmol/g]高于对照组 (P <0 0 5～0 .0 0 1) ,应激第 3天组和 7天组的GABA含量与对照组间的差异无显著性。结论　应激第 3天开始     

腺苷三磷酸-氯化镁对大鼠实验性呼吸窘迫综合征的保护效应

静脉注射油酸复制大鼠呼吸窘迫综合征的模型，观察了腺苷三磷酸 氯化镁对实验性呼吸窘迫综合征的治疗作用．结果示，治疗组的肺组织病理改变比正常组轻，而且治疗组的肺湿重与肺干重比例比损伤组明显减少，有显著性差异．     

碘附在剖宫产术中的应用

取剖宫产１００例作试验组，术前、后用０５％碘伏擦阴道，术中擦宫腔；取相近病例１００例作对照组，术前、后用１‰新洁尔灭擦阴道，术中用０２％甲硝唑擦宫腔；结果显示：试验组术后恢复情况与对照组有显著差异，且无副反应。     

西艾克介入性治疗肝癌,肺癌的临床研究

目的：观察西艾克介入治疗肝癌、肺癌的疗效及毒副反应。材料与方法：采用杭州民生制药厂厂生产的西艾克，分别与５－Ｆｕ、ＭＭＣ、瞳铂、ＶＰ１６不同的化疗方案要，对３０例不能手术的中晚期肝癌和肺癌进行动脉灌注化疗。其中原发性肝癌１３例，转移性肝癌例，原发性肺癌１０例，全部病例均采用Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ法将导管超选择插至肝总动脉和以气管动脉后，缓慢注入稀释的联合化职药物。前后均复查 血象、肝功、肾功、Ｃ冯评价     

迷走神经不同传入成分对下丘脑诱发性心律失常的影响

以持续时间为5～10s 的连续单相方波脉冲(波宽0.5ms.频率50Hz,电流强度10～100μA,刺激应用异戌巴比妥钠麻醉、三碘季胺酚麻痹并切断双侧颈迷走神经的兔下丘脑乳头体核及其周围区域。可引起以快速性心律失常为主的心电图改变。此反应稳定,可重复性甚佳。刺激切断后的颈迷走神经中枢端,可以抑制上述心律失常的出现,肺内注气可获得与刺激颈迷走神经中枢端相似的效应.机械扩张胃或刺激膈下迷走神经,不能抑制上述心律失常的出现。刺激迷走神经的分支喉上神经.刺激坐骨神经或其分支腓深神经也不能抑制上述心律失常的出现.