五味子醇甲类似物的全合成

五味子醇甲类似物9是五味子醇甲的代谢产物之一。本文以没食子酸为原料,经甲基化,Henry缩合、还原和分子间还原偶合等六步反应得到了具有苏、赤式两种构型的中间体7,再经DDQ作试剂的非酚氧化偶合反应完成了化合物9的全合成。同时得到另一新化合物10,并对两种产物的生成机制作了探讨。药理结果表明:化合物9具有与五味子醇甲相当的抗惊活性.     

活络健骨胶囊镇痛试验的药效学研究

目的观察活络健骨胶囊的实验镇痛效应。方法分别采用扭体、电刺激及热板法三种镇痛试验。每种实验又将60只小鼠随机分成6组并给予不同药物灌胃:A组(空白对照),生理盐水0.25mL/10g;B组(阳性对照),双氯芬酸3.5mg/kg;C组(阳性对照),哌替啶15mg/kg;D、E、F组分别为试药低、中、高剂量活络健骨胶囊(剂量分别为14、21、28g/kg)。然后在预处理后的不同时间分别观察药物对化学、电极热板刺激痛反应的影响。结果活络健骨胶囊低、中、高剂量组均能抑制化学刺激鼠扭体反应,与空白组比较,低剂量组显效(P<0.01);中、高剂量组作用更强(P<0.001)。对于电刺激鼠嘶叫反应,与空白组比较,低剂量组有效(P<0.05);中、高剂量组显效(P<0.01)。亦能明显延长小鼠对热板刺激引起痛反应的时间,各试药组与空白对照组比较(P<0.05);活络健骨胶囊与B、C组之间在30、60、120min镇痛作用基本相同(P>0.05),但在180min时阳性对照药不及活络健骨胶囊的效应(P<0.05)。结论活络健骨胶囊具有良好镇痛作用,其作用比哌替啶(小鼠灌胃)慢而持久,其镇痛强度大于双氯芬酸。     

化学合成法确证柄果花椒酰胺的结构

柄果花椒酰胺(podocarpamide)是从柄果花椒干树皮中分离得到的一结晶化合物。经药理筛选,体外有抗血小板凝聚作用和降转氨酶活性。该天然产物的结构从光谱推断有如下两种可能的组合方式:     

抗HIV候选化合物DAPA-7035的大鼠药代动力学研究

目的建立检测大鼠血浆中抗HIV候选化合物DAPA-7035的LC-MS/MS方法,并将其应用于大鼠体内药代动力学研究。方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理;色谱分离在资生堂CAPCELL PAK C18柱（MGⅢ,150 mm×2.0 mm,5μm）上用含0.1%甲酸的甲醇和水为流动相梯度洗脱,流速为0.3 ml/min。定量分析在Agilent 6430 Triple Quad LC-MS/MS上采用电喷雾离子化电离源（ESI）、正离子多反应监测的方式进行,检测离子对分别为m/z 382.2→197（DAPA-7035）和m/z 390.1→208（内标）。将建立的方法应用于大鼠静注和口服DAPA-7035的药代动力学研究。结果 DAPA-7035在0.1～2500 ng/ml的浓度范围内呈良好的线性关系（r2=0.9985）,最低定量限为0.1 ng/ml,方法的回收率〉80%,日内和日间精密度和准确度符合生物样品的检测要求。大鼠静注（5 mg/kg）和口服（15 mg/kg）DAPA-7035后,静注和口服的消除半衰期分别为3.77 h和5.34 h。大鼠口服后DAPA-7035的吸收较快,血浆浓度在1.6 h左右达到（298.4±42.9）ng/ml的峰值,口服生物利用度为15.3%。结论本研究首次建立了特异、灵敏、简便快捷的定量检测血浆DAPA-7035的LC-MS/MS方法,成功应用于DAPA-7035的大鼠药代动力学和生物利用度研究。     

九里香抗生育活性物质——月橘烯碱的仿生合成研究

月橘烯碱是从芸香科植物九里香根中分出的双吲哚生物碱。药理实验结果表明它具有抗着床和抗早孕的活性。本文报道其仿生合成:吲哚经3位醛基化、与丙酮缩合成化合物Ⅱ;将氮原子保护后进行wittig反应,脱保护基得到β-异戊二烯吲哚(Ⅴ);经分子间Diels-Alder加成反应得消旋月橘烯碱(Ⅵ)。     

活络健骨胶对大鼠佐剂性关节炎的抗炎免疫效应

目的：观察活络健骨胶囊对大鼠佐剂性关节炎的抗炎免疫作用。 方法：实验于2005—12—25／2006-01-23在湖南环境生物学院医学部药理实验室完成。①将48只wistar大鼠采用随机数字法分成6组，正常对照组和模型组：均给予等量蒸馏水；阳性对照组：给予雷公藤多甙7mg／kg；活络健骨胶囊高、中、低剂量组：剂量分别为15，10，5g／kg。活络健骨胶囊为老中医祖传经验方（由制川乌、赤芍、桂枝10多味中草药组成，原料药购于衡阳药材公司，鉴定为合格品，实验药液由本实验制备）。造模前3d开始给药，造模后连续给药25d。给药途径为灌胃，给药体积为等容15mL/kg。②建立大鼠后右足佐剂性关节炎模型。③造模后第2，5，10，15，20，25d分别测各鼠右后足容积，计算各组大鼠右后足在不同时间的肿胀度。④每周观察大鼠体质量增长率及造模后26d计算脾、肾上腺指数。增长率=（给药后体质量-给药前体质量）／给药前体质量&;#215;100％；器官指数=器官湿重／大鼠体质量&;#215;100。⑤观察大鼠佐剂性关节炎渗出液中白细胞介素2，白细胞介素6及前列腺素E2含量。 结果：48只大鼠全部进入分析。①活络健骨胶囊对大鼠体质量及脾、肾上腺素的影响：活络健骨胶囊高、中剂量组能抑制造模鼠体质量的减轻（P〈0．01）；对肾上腺指数有促进作用（P〈0．05）。②活络健骨胶囊对大鼠佐剂性关节炎足跖肿胀的影响：活络健骨胶囊各剂量组对造模足跖有抑制作用，而中、高剂量组的抑制作用更显著（P〈0．01）。③活络健骨胶囊对佐剂性关节炎渗出液中白细胞介素2，白细胞介素6及前列腺素E2含量的影响：活络健骨胶囊各剂量组对大鼠佐剂性关节炎中白细胞介素6及前列腺素E2的生成均有显著抑制作用（P〈0．01），而对白细胞介素2的含量无明显影响。 结论：活络健骨胶囊具有良好的抗炎免疫效果，其作用机制之一可能是与抑制单核吞噬细胞的激活、分化及介导有关。     

二芳基胺类抗肿瘤先导物的结构修饰和活性评价

对二芳基胺类抗肿瘤先导物1～3进行多位点结构修饰,设计合成了18个二芳基胺类衍生物,并在人肿瘤细胞系A549、DU145、KB和KB-vin上进行了抗肿瘤活性评价,发现化合物A6和B2具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性(GI501.55～2.10μmol.L 1),化合物A9可选择性地抑制KB,KB-vin和DU145肿瘤细胞生长(GI501.10～2.00μmol.L 1)。获知的构效关系为进一步结构优化奠定了基础。     

抗 HIV 先导物 DAAN-10341 的体外代谢产物筛查

目的应用超高效液相色谱．四极杆飞行时间质谱联用技术（UPLC—QTOF—MS／MS）并辅以代谢数据采集和处理软件,对新型非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的先导物DAAN-10341在大鼠肝微粒体的代谢产物进行快速筛查和鉴定,并对其结构中的代谢位点进行分析。方法应用质量亏损过滤技术在UPLC—QTOF—MS／MS上比较分析0h与2h孵育样品的数据,在大鼠肝微粒体孵育液中筛查得到了DAAN-10341的16个代谢产物。应用仪器的碰撞能量梯度功能（MSE）对部分产物进行MS。分析,获得代谢产物的碎片,推断碎裂途径及产物结构。结果先导物DAAN-10341在大鼠肝微粒体中的Ⅰ相代谢反应以氧化（羟基化）为主;Ⅱ相代谢主要以葡糖醛酸结合反应与谷胱甘肽结合反应为主。结论本文通过分析新型抗H／V先导物DAAN-10341的结构和代谢转化,发现易于发生代谢的位点和结构特征,为该类先导物结构优化和后续的临床前评价提供科学指导。     

新型Mer酪氨酸激酶抑制剂核心骨架的虚拟筛选

目的 发现一系列新型选择性Mer酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的母核结构,并依据其设计化合物。方法 分别利用3个已发表的Mer TK及配体(化合物1、2和3)的复合晶体结构(PDB code:3TCP,4MHA和4M3Q),由ZINCPharmer来产生只包含配体核心区域的药效团模型,并对ZINC化合物库进行筛选。筛选结果经过分析、归类,得到新型母核结构,据其设计化合物,并利用分子对接技术对设计化合物进行初步评价。结果 药效团筛选得到含有16 253个化合物的数据集,归类为12种核心结构,它们可以和关键氨基酸形成相互作用的原子或基团。其中,化合物12将疏水脂肪链含于芳环中,结构变化较大,依据其设计了化合物16a~16d,分子对接发现16c评分最高,可作为进一步理性设计的基础。结论 本研究通过基于药效团模型的虚拟筛选方法,发现了一系列选择性Mer TKI母核结构的替代物,它们保持了选择性抑制剂与靶点的关键作用,可应用于新化合物的设计中。同时,此方法也可用于其他靶标药物的发现中。