单纯型甲基丙二酸尿症126例的临床表型与基因型研究北大核心CSCD

目的：探讨单纯型甲基丙二酸尿症患者的临床、生化及基因特点。方法选取2001年1月至2014年12月北京大学第一医院诊断的126例单纯型甲基丙二酸尿症患者,男81例,女45例。其中60例行基因分析。对患儿的临床经过、生化特点、影像学异常、基因型及预后等进行研究。结果126例患儿中仅3例（2.4％）为新生儿筛查发现,于1个月左右开始饮食与维生素 B12、左卡尼汀支持治疗,无症状;123例（97.6％）患儿为临床高危筛查发现,于出生后数小时~7岁11个月发病,主要表现为反复呕吐、喂养困难、发育落后、嗜睡、呼吸困难、昏迷、抽搐、皮肤损害、黄疸等。27例（21.4％）有异常家族史,有同胞不明原因死亡或残障。一般辅助检查常见异常为代谢性酸中毒、贫血。头颅 MRI 异常以双侧基底核对称性损害及白质改变为主。60例接受基因分析的患者中,MUT 缺陷58例,MMAA 缺陷、MMAB 缺陷各1例。MUT 基因缺陷中共检出46种突变,其中12种为新突变。112例患儿经治疗后临床症状改善,但仍遗留不同程度的智力运动障碍及多脏器损伤。11例（8.73％）患儿死亡。仅3例智力运动发育正常。结论单纯型甲基丙二酸尿症患者临床表现复杂,易出现代谢危象,MUT 基因缺陷是主要病因,早期诊断、合理治疗至关重要。新生儿筛查是早期发现甲基丙二酸尿症的关键。     

4岁发病的Fabry病1例

Fabry病是由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶A基因缺陷导致的X连锁隐性脂质贮积病,患者体内酰基鞘鞍醇三己糖进行性贮积,导致周围神经性疼痛,心、脑、肾、眼等多脏器损害,严重者可于青壮年死亡。但由于临床表现缺乏特异性,Fabry病早期诊断困难。本文报道1例男性患儿,4岁起出现双脚脚趾间断性刀割样疼痛,近2年加重伴双手手指胀痛,11岁时来院就医。患儿病程7年,曾接受多种止痛药物治疗无效,尚未出现心、脑、肾、皮肤、眼等脏器合并症,常规生化、免疫、肌电图、神经传导速度、脑影像学检查未见异常,诊断困难。外周血白细胞α-半乳糖苷酶A活性显著降低[1.0 nmol/(h.mg protein),正常对照值24.5～86.1 nmol(h.mg protein)],符合Fabry病诊断。基因分析显示,患儿α-半乳糖苷酶A基因IVS6+2 T>C剪切突变,其母亲及妹妹未携带相同突变,证实IVS6+2 T>C为新发突变。我国Fabry病发生情况不详,患者多起病隐匿,随着疾病进展逐渐出现发作性肢体疼痛及多脏器严重损害,引起尿毒症、心肌病、卒中,残障率及死亡率很高,早期的鉴别诊断至关重要。α-半乳糖苷酶活性检测是诊断Fabry病的关键,基因突变分析有助于确诊并指导家系的遗传咨询。     

3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患儿的临床诊治及3-羟基-3-甲基戊二酰裂解酶基因新突变分析

目的探讨3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患儿的主要临床表现、生化特点及3-羟基-3-甲基戊二酰裂解酶(HMGCL)基因突变检测结果。 方法收集2014年12月7日于北京大学第一医院儿科就诊的1例3-羟基-3-甲基戊二酸尿症患儿的临床病历资料为研究对象。采用回顾性研究方法分析该患儿的入院查体及辅助检查结果、诊疗情况;对患儿及父母进行HMGCL基因检测,并于患儿出院后6个月,对其进行随访。本研究遵循的程序符合北京大学第一医院人体试验委员会制定的伦理学标准,得到该委员会批准,对患儿及其父母进行基因检测均获得受试对象及受试对象监护人的知情同意。 结果患儿年龄为1岁1个月,男性。因"不明原因腹泻、呕吐,反复呕血,发热2 d,昏迷3 h"收入本院。入院查体及辅助检查结果示：白细胞计数升高、肝功能损害、电解质紊乱、低血糖、凝血功能异常、低蛋白、血氨水平高、代谢性酸中毒;头颅MRI检查结果示：双侧侧脑室旁及双侧额颞顶皮层下异常信号。确诊为3-羟基-3-甲基戊二酸尿症。经限制蛋白质摄入,静脉滴注葡萄糖和左旋肉碱治疗后症状缓解。该患儿HMGCL基因c.509G >T(鸟嘌呤>胸腺嘧啶)发生点突变,c.348＋1G > C(鸟嘌呤>胞嘧啶)发生剪切位点突变,导致外显子拼接错误,其中c.509G >T是来自母亲的杂合突变,c.348＋1G > C是患儿新出现纯合突变,c.348＋1G > C剪切位点突变,导致第170位的半胱氨酸剪切突变为苯丙氨酸。出院后6个月后随访结果示：患儿年龄为1岁7个月,智力运动发育稍落后,但无明显倒退,无抽搐发作,全身情况良好,各项生化指标及尿3-羟基-3-甲基戊二酸水平降低。 结论3-羟基-3-甲基戊二酸尿症系少见的常染色体隐性遗传疾病,通过HMGCL基因检测及HMGCL基因分析不仅有助于诊断该病,对于指导家系遗传咨询及产前诊断亦至关重要。     

甲基丙二酸尿症cblB型1例及其MMAB基因新突变

cblB缺陷是甲基丙二酸尿症中的罕见类型,该文首次报道1例中国cblB型甲基丙二酸尿症患儿,就其临床经过、血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸分析、基因缺陷进行研究.该患儿以代谢性脑病形式起病,液相串联质谱分析显示患儿血液丙酰肉碱显著增高(22.43 μmol/L,参考值 1.0~5.0 μmol/L),丙酰肉碱/乙酰肉碱比值轻度增高(0.51,参考值0.03~0.50),尿液甲基丙二酸(195.41 mmol/mol肌酐,正常值0.2~3.6 mmol/mol肌酐)及其代谢产物浓度增高,血清总同型半胱氨酸浓度正常,符合单纯型甲基丙二酸血症.患儿MUT基因分析未见突变,MMAB基因存在c.562G>A(p.V188M)和c.577G>A(p.E193K)杂合突变,确诊为cblB型甲基丙二酸尿症.其中,c.562G>A为新突变.经羟钴铵肌肉注射、口服左卡尼汀、低蛋白饮食及特殊配方奶粉治疗后,患儿病情逐渐好转.随访至患儿3岁11个月,智力运动明显进步.cblB缺陷患者缺乏特异性症状,临床表型为单纯型甲基丙二酸尿症,可通过代谢筛查及MMAB基因分析获得确诊.     

4岁发病的Fabry病1例

Fabry病是由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶A基因缺陷导致的X连锁隐性脂质贮积病,患者体内酰基鞘鞍醇三己糖进行性贮积,导致周围神经性疼痛,心、脑、肾、眼等多脏器损害,严重者可于青壮年死亡。但由于临床表现缺乏特异性,Fabry病早期诊断困难。本文报道1例男性患儿,4岁起出现双脚脚趾间断性刀割样疼痛,近2年加重伴双手手指胀痛,11岁时来院就医。患儿病程7年,曾接受多种止痛药物治疗无效,尚未出现心、脑、肾、皮肤、眼等脏器合并症,常规生化、免疫、肌电图、神经传导速度、脑影像学检查未见异常,诊断困难。外周血白细胞α-半乳糖苷酶A活性显著降低［1.0 nmol/（h·mg protein）,正常对照值24.5～86.1 nmol（h·mg protein）］,符合Fabry病诊断。基因分析显示,患儿α-半乳糖苷酶A基因IVS6+2 T>C剪切突变,其母亲及妹妹未携带相同突变,证实IVS6+2 T>C为新发突变。我国Fabry病发生情况不详,患者多起病隐匿,随着疾病进展逐渐出现发作性肢体疼痛及多脏器严重损害,引起尿毒症、心肌病、卒中,残障率及死亡率很高,早期的鉴别诊断至关重要。α-半乳糖苷酶活性检测是诊断Fabry病的关键,基因突变分析有助于确诊并指导家系的遗传咨询。     

线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致幼儿肝内胆汁淤积症

线粒体呼吸链复合物缺陷是导致儿童线粒体病的主要原因。本文就1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷导致的幼儿胆汁淤积症患者的临床经过、生化特点、线粒体呼吸链复合物活性分析及基因突变进行回顾性研究。患儿,男,自1岁1个月起腹泻,体重下降,伴无力、进行性黄疸、肝损害。经多种检查、尿液有机酸分析及血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析未见特异性改变。外周血白细胞线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性降低,线粒体基因分析发现患儿及其母亲tRNA 5821G>A突变,证实患儿存在线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷。患儿疾病进展迅速,治疗无效,于1岁5个月时夭折。复合物Ⅰ缺陷是线粒体呼吸链缺陷中最常见的类型,本研究首次诊断了1例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷所导致的中国儿童患者,其临床表现为胆汁淤积症。线粒体肝病是导致儿童代谢性肝病的主要原因之一,生化分析、线粒体呼吸链复合物活性测定及基因分析是病因诊断的关键。     

乙基丙二酸脑病患儿的临床研究及ETHE1基因新突变1例报告

目的 1例经EHTE1基因分析确诊的罕见的常染色体隐性遗传病——乙基丙二酸脑病。方法回顾性分析1例确诊乙基丙二酸脑病患儿的临床经过、基因突变特点等。结果女性患儿,7个月起出现顽固性腹泻,并逐渐出现智力运动发育落后及倒退,23个月时检测患儿血液丁酰肉碱4.48 mmol/L,异戊酰肉碱0.7 mmol/L;尿乙基丙二酸及甲基琥珀酸浓度显著增高;颅脑MRI显示双侧基底节区对称性异常信号,符合乙基丙二酸脑病;ETHE1基因分析发现2个杂合突变,其中c.488GA(p.R163Q)为已知突变,c.203TC(p.L68P)为未报道的新突变。患儿经免乳糖饮食,以及左卡尼汀、辅酶Q10、维生素B1、维生素B2、维生素C支持治疗后,全身情况改善,智力运动发育有所进步,但仍明显落后。结论尿液乙基丙二酸增高可见于线粒体脂肪酸代谢障碍等多种疾病,血液丁酰肉碱、异戊酰肉碱浓度增高是乙基丙二酸脑病的常见生化表现之一,ETHE1基因分析有助于确诊。     

精氨酰琥珀酸尿症导致新生儿死亡1例报告

目的报道1例早发型精氨酰琥珀酸尿症病例。方法女性患儿,于出生第2天发病,入院后经临床及实验室检查、基因检测获得诊断。结果患儿血氨显著增高,肝功能异常,伴代谢性酸中毒,血钾、血钙降低。血液瓜氨酸显著增高(1 098.12μmol/L)、精氨酸降低,尿乳清酸、尿嘧啶、精氨酰琥珀酸显著增高。经精氨酸支持、低蛋白饮食治疗无效,病情进行性加重,于生后23 d死亡。基因分析证实精氨酰琥珀酸裂解酶ASL基因存在c.544CT(p.R182X)和c.706CT(p.R236W)复合杂合突变,父母各携带1个杂合突变。结论此例为国内首次报道的早发型精氨酰琥珀酸尿症,死亡后获得确诊。精氨酰琥珀酸尿症是严重的遗传代谢疾病,临床诊断困难,生化特点为血瓜氨酸及尿精氨酰琥珀酸显著增高,ASL基因检测是诊断的关键。