一例婴儿型Sandhoff病家系的基因诊断与产前诊断

目的:通过对一例婴儿型Sandhoff病男婴及其家系的临床、基因与产前诊断研究,探讨本病的诊断与产前诊断方法。方法:患儿男,生后易惊,易呛咳,8个月起精神运动倒退,无力,经功能训练等多种治疗无效,病情进行性加重。患儿于1岁4个月出现癫痫,1岁5个月时来院就诊,双侧眼底检查发现樱桃红斑,视神经萎缩,脑MRI示双侧基底节区、丘脑异常信号,白质弥漫异常信号。考虑到神经节脑苷脂病的可能,进行了外周血白细胞溶酶体酶活性测定及相关基因分析。患儿母亲再孕18周时来院要求产前诊断,19周时通过羊水细胞基因分析进行胎儿产前诊断。结果:患儿外周血白细胞己糖胺酶A+B活性为0(正常对照41.9~135.1 nmol·h-1·mgprotein-1),严重缺陷,确诊为Sandhoff病。HEXB基因分析证实患儿存在两个突变,其中外显子14的c.1645G>A(p.G549R)为新突变,内含子7 c.IVS7-48T缺失为已知突变。目前患儿2岁3个月,进行性衰竭,频繁抽搐,失明,四肢及躯干张力增高。患儿母亲第2胎羊水细胞HEXB基因分析显示,胎儿未携带与先证者相同的致病突变,未患Sandhoff病,生后经脐带血白细胞己糖胺酶A+B活性正常,HEXB基因分析未见异常,为健康女婴,验证了产前诊断结果。结论:采用酶学与基因分析为一例婴儿型Sandhoff病明确诊断,并首次通过羊水细胞基因分析帮助患者家系的新生婴儿进行了产前诊断。     

上呼吸道感染患儿口服尼美舒利后发生瑞氏综合征及猝死样症状

患儿，男，6岁3个月，2个月前因上呼吸道感染、发热，父母参照说明书予以尼美舒利口服，半小时后抽搐，呼吸心跳骤停，急诊检查发现低酮性低血糖，代谢性酸中毒，血清转氨酶及肌酶显著升高，肾功能受损。经积极复苏治疗后患儿意识及生命体征恢复，但是智力、运动严重倒退。患儿血液游离肉碱降低，中长链酯酰肉碱增高，尿液戊二酸、3-羟基戊二酸、异戊酰甘氨酸、乙基丙二酸等增高，提示多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症。经维生素B₂、左卡尼汀、苯扎贝特等治疗后患儿病情逐渐好转，3个月后复查生化指标恢复正常。患儿ETFDH基因存在复合杂合突变，c.341G > A（p.R114H）为已知突变（来自母亲），c.1484C > G（p.P495R）为未报道的新突变（来自父亲）。患儿最终确诊为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，因发热服用尼美舒利诱发急性代谢危象，导致瑞氏综合征、猝死样发作。遗传代谢病是导致瑞氏综合征、猝死的一组主要病因，生化及基因分析是识别潜在疾病的关键。     

线粒体呼吸链酶复合物V缺陷与线粒体病

线粒体呼吸链酶复合物V,也称为ATP合酶,是位于线粒体内膜上的大蛋白复合体,由2个功能性蛋白复合物F0及F1构成。复合物V是线粒体呼吸链的最后一个复合物,在线粒体中通过电化学梯度传递质子,以ADP、Pi及Mg2+为原料合成ATP,为细胞供能。大多数患者新生儿期发病,导致严重脑损害或多脏器损害,病死率很高。主要临床表现为神经肌肉病、心肌病、高乳酸血症及3 甲基戊烯二酸尿症等,因受累器官的不同导致显著的临床异质性。复合物V由16个亚基组成,由线粒体基因与核基因共同编码。迄今,国内外已报道了MT-ATP6、MT-ATP8、ATPAF2、TMEM70、ATP5E基因突变导致的复合物V缺陷。本文总结了线粒体呼吸链复合物V的结构及功能,并对复合物V缺陷的病理、临床表现、诊断、治疗及分子遗传学研究进展进行了综述。     

Danon病所致肥厚性心肌病LAMP2基因新突变分析

目的 分析以肥厚性心肌病为主要表现的Danon病患儿临床及LAMP2基因突变检测结果。方法 2013年10月北京大学第一医院儿科收治的1例3岁男性儿童（先证者）,以肥厚性心肌病为主要表现,为明确病因进行了临床调查及基因分析。结果 患儿（先证者）智力运动及体格发育正常,入托体检发现肝酶异常。血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶升高。心电图显示左室高电压,Q-T间期延长。超声心动图显示室间隔及左室壁增厚,左室心尖部肌小梁增多,二尖瓣关闭不全,符合肥厚性心肌病诊断。LAMP2基因分析显示：患儿存在c.973-974insC（p.L325fs）纯合突变。母亲患不明原因的肥厚性心肌病,为c.973-974insC杂合突变携带者。其父亲健康,LAMP2基因正常。c.973-974insC为新发现突变,导致框移突变,并产生1个提前终止翻译的密码子。结论 Danon病是一种少见的致死性遗传性心肌病,本文通过基因检测确诊了中国首例Danon病患者。LAMP2基因分析不仅有助于诊断Danon病,对于指导家系遗传咨询及产前诊断至关重要。     

3例非典型异戊酸尿症患儿临床及基因型研究

目的探讨迟发型非典型异戊酸尿症患儿的临床、治疗及IVD基因突变特点。方法 3例非典型异戊酸尿症患儿,经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析发现异戊酸尿症,并经IVD基因突变检测确诊。患儿给予左卡尼汀、甘氨酸补充治疗及限亮氨酸饮食干预并进行随访。结果 3例患儿于1~2岁间发病,有不明原因呕吐、嗜睡,伴汗脚样体臭及代谢性酸中毒。3例患儿智力正常,均伴随显著的白细胞减少症,其中1例伴红细胞减少症。3例患儿血液异戊酰肉碱水平显著增高(4.6~8.2μmol/L),尿液异戊酰甘氨酸水平显著增高(36.1~1 783.56 mmol/mmol肌酐)。3例患儿IVD基因共检出6种突变,其中已知突变4种(c.157CT,c.214 GA,c.1183CG,c.1208AG),新突变2种(c.1039GA,c.1076AG)。经治疗后患儿顺利康复,目前1岁7个月~14岁,智力、运动及体格发育正常。结论迟发性异戊酸尿症临床表现复杂,于婴幼儿期发病,可有反复呕吐、酸中毒,通过血液酰基肉碱谱、尿液有机酸分析及基因分析确诊,左卡尼汀及饮食干预,疗效显著。     

甲硫氨酸腺苷转移酶活性缺陷致高甲硫氨酸血症 3 例报告

目的探讨甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床表现和分子遗传学特点。方法回顾分析3例因甲硫氨酸腺苷转移酶缺陷导致的高甲硫氨酸血症患儿的临床资料及相关基因分析,并进行核心家系分析。结果 3例患儿,男孩2例,女孩1例,年龄5个月~3岁,来自3个不相关的家系;均无阳性家族史。1例在新生儿筛查时被发现,1例于1个月时病理性黄疸发病,另1例于2岁时因手抖和生长发育落后而就诊。血氨基酸酯酰肉碱谱分析均显示甲硫氨酸显著增高,134.50~790.67μmol/L。患儿均为甲硫氨酸腺苷转移酶编码基因MAT1A突变;1例为复合杂合突变,第3外显子c.274TC和第7外显子c.895CT突变;1例为第6外显子c.757GA纯合突变;另1例为第7外显子c.791GA纯合突变。核心家系分析示患儿的突变均分别来自父母。结论对于以神经系统损害为主要表现的患儿应考虑到甲硫氨酸代谢障碍性疾病,血氨基酸和基因分析是明确诊断的重要方法。新生儿筛查是发现此病的有效方法。     

幼儿发育落后间断抽搐8个月

该文报道1 例因发育落后及癫癎而诊断为母性苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)的患儿。患儿男,1 岁8 个月时就诊,发育落后,1 岁出现癫癎,毛发黑,头围小,发育商为43,脑MRI 扫描显示白质髓鞘化发育落后,双侧侧脑室增宽,枕骨大孔狭窄。染色体核型正常,血液氨基酸、酯酰肉碱谱及尿液有机酸正常。家族史调查发现患儿母亲自幼智力落后,学习困难,毛发色泽发黄,26 岁结婚,婚前常规检查未见异常。患儿母亲于28 岁来院检查,血液氨基酸分析发现血液苯丙氨酸显著增高(916.54 μmol/L,正常值20~120 μmol/L),苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因c.611A>G(p.Y204C)纯合突变,为PAH 缺陷导致的PKU 患者。患儿为c.611A>G杂合突变携带者,血液苯丙氨酸正常。患儿父亲健康,PAH 基因未检出突变。建议对于不明原因智力障碍的患儿需进行详细的家族史调查,对智力障碍的父母更需进行详细的临床及代谢分析,以发现亲代疾病导致的儿童脑损害,如母性PKU。     

国产苯扎贝特对高三酰甘油血症脂代谢及糖代谢影响的研究

目的 研究国产苯扎贝特与非诺贝特对中老年高三酰甘油(TG)血症患者脂代谢及糖代谢的影响.方法 收集2006年5月至2007年7月在解放军总医院门诊、住院142例患者,随机入选苯扎贝特组(苯组)、非诺贝特组(非组)和空白对照组(对照组),分别接受每日600 mg苯扎贝特、300 mg非诺贝特或作为空白对照,疗程3个月.对比各组治疗前后及3组间脂代谢指标:总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),TG;糖代谢指标:空腹血糖(FBG),餐后2 h血糖(2 h PBG),空腹胰岛素(F-INS);胰岛素抵抗指数(IRI);糖耐量异常发病率(IGTR)的变化.结果 脂代谢:治疗后,苯组、非组的TC、LDL-C、TG均显著降低,HDL升高(P均＜0.01).治疗后3组间比较,苯组TC、LDL-C、TG均低于对照组(P＜0.05,P＜0.01,P＜0.01),HDL-c高于对照组(P＜0.05);非组LDL-C、TG低于对照组(P＜0.05,P＜0.01),TC差异无统计学意义(P＞0.05),HDL-C高于对照组(P＜0.05).两治疗组比较,各项血脂指标差异均无统计学意义(P＞0.05).糖代谢:治疗后,苯组、非组、对照组1GTR下降62.1%(P＜0.05),20.0%(P＞0.05),0(P＞0.05);治疗后3组IGTR存在差异(P＜0.05),苯组显著低于对照组和非组(P＜0.025).治疗后,苯组FBG无显著变化(P＞0.05),2 h PBG、F-INS、IRI均下降(P＜0.01);非组FBG无显著变化(P＞0.05),2 h PBG、F-INS、IRI均降低(P＜0.05).治疗后3组间比较,FBG差异无统计学意义(P＞0.05);苯组2 h PBG、F-INS、IRI均低于对照组(P＜0.01);非组F-INS、IRI低于对照组(P＜0.05),2 h PBG虽低于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后的两药物组比较,苯组2 h PBG、F-INS、IRI均低于非组,2 h PBG、F-INS的差异具有统计学意义(P＜0.05),IRI差异无统计学意义(P＞0.05).结论 国产苯扎贝特和非诺贝特不仅具有肯定的、相似的调脂作用,而且还具有不同程度改善糖代谢的作用,其中,国产苯扎贝特的作用更显著.     

乙基丙二酸脑病患儿的临床研究及ETHE1基因新突变1例报告

目的 1例经EHTE1基因分析确诊的罕见的常染色体隐性遗传病——乙基丙二酸脑病。方法回顾性分析1例确诊乙基丙二酸脑病患儿的临床经过、基因突变特点等。结果女性患儿,7个月起出现顽固性腹泻,并逐渐出现智力运动发育落后及倒退,23个月时检测患儿血液丁酰肉碱4.48 mmol/L,异戊酰肉碱0.7 mmol/L;尿乙基丙二酸及甲基琥珀酸浓度显著增高;颅脑MRI显示双侧基底节区对称性异常信号,符合乙基丙二酸脑病;ETHE1基因分析发现2个杂合突变,其中c.488GA(p.R163Q)为已知突变,c.203TC(p.L68P)为未报道的新突变。患儿经免乳糖饮食,以及左卡尼汀、辅酶Q10、维生素B1、维生素B2、维生素C支持治疗后,全身情况改善,智力运动发育有所进步,但仍明显落后。结论尿液乙基丙二酸增高可见于线粒体脂肪酸代谢障碍等多种疾病,血液丁酰肉碱、异戊酰肉碱浓度增高是乙基丙二酸脑病的常见生化表现之一,ETHE1基因分析有助于确诊。