中药新药临床前安全性评价

<正> 1 概述 药物是用于治疗、预防和诊断人类疾病的一类特殊商品。所以,安全、有效和质量可控是对药品的基本要求。     

Rho激酶及其抑制剂的研究进展

Rho激酶是近十年来发现参与细胞运动的主要激酶之一，对细胞的分裂、收缩、粘附、迁移、分泌等活动具有重要调节作用。Rho激酶的高表达或过度激活与许多心脑血管疾病的发生发展密切相关，Rho激酶现在已经成为新药研发的重要靶点，而Rho激酶抑制剂的不断发现为心血管、神经系统等疾病的治疗提供了新的希望。为此，本文就Rho激酶及其抑制剂的研究做一简要综述。     

大黄酸在Beagle犬体内的毒代动力学研究

目的大黄酸为防治糖尿病肾病的新型药物,是大黄游离蒽醌衍生物的单体之一。在本研究中通过获得Beagle犬经口给予大黄酸后体内的毒代动力学信息,为临床安全用药提供参考依据。方法建立HPLC-荧光分析方法,采用与长期毒性试验相同的剂量设置(35、111和350mg/kg)进行毒代动力学研究,每组6只动物,雌雄各半,在给药第一天、连续给药26周(第182天)和连续给药39周(第273天)时进行毒代动力学试验,测定不同时间点的血浆大黄酸浓度,统计矩方法估算大黄酸在犬体内的毒代动力学参数。结果犬方法学验证该分析方法可靠,符合生物样品分析要求。犬经口给35、111和350mg/kg大黄酸第1天时,Cmax分别为(19.48±2.36)、(45.11±13.26)和(77.89±2.48)mg/L,AUC分别为(105.1±9.561)、(227.5±44.2)和(506.6±133.3)mg/(L.h)。给药26周时,Cmax分别为(23.96±3.36)、(50.85±3.31)和(80.98±3.58)mg/L,AUC分别为(128.1±32.0)、(270.8±27.4)和(591.4±24.2)mg/(L.h)。给药39周时,Cmax分别为(30.64±5.084)、(53.30±6.31)和(84.52±4.41)mg/L,AUC分别为(141.4±26.1)、(241.1±29.9)和(600.6±97.5)mg/(L.h)。结论在研究的剂量范围内,大黄酸在犬体内的毒代动力学过程是基本一致的,各剂量间AUC及Cmax的比例均接近1∶2∶4。对于同一剂量,单次给药和多次给药后的AUC和Cmax没有显著性改变。说明大黄酸在犬体内蓄积程度较轻。     

线粒体DNA相关的药物不良反应及其防治

线粒体是细胞中能量储存和供给的场所，也是动物细胞核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。线粒体DNA自身的结构特点使其容易受到损伤，其独立的复制表达系统往往可成为外源物质攻击的靶点。很多药物的不良反应均与mtDNA损伤有关。以抗逆转录病毒药物、抗肿瘤药物和抗生素为例，综述线粒体DNA相关药物不良反应及其相关机制，并对防治方法进行了探讨。     

黄药子二萜内酯类成分对肝细胞毒性的实验研究(英文)

目的:考察黄药子二萜内酯成分体外实验中对肝细胞的毒性。方法:MTT法检测了黄药子二萜内酯成分对人正常肝细胞株细胞活性的影响。利用酶活法检测了肝酶在黄药子二萜内酯成分作用下细胞内释放水平,从而进一步确证其毒性。分别利用荧光比色法和流式细胞仪荧光法检测黄药子二萜内酯成分作用下细胞内谷胱甘肽和活性氧水平。结果:黄药子二萜内酯对肝细胞具有强烈的毒性作用,在黄药子二萜内酯成分作用下细胞内测谷胱甘肽下降同活性氧的上升呈相关性,而NAC能明显抑制二萜内酯对肝细胞的毒性作用。结论:黄药子二萜内酯体外对肝细胞具有毒性作用,其机制可能与该成分引起肝细胞氧化应激有关。     

马兜铃酸I和马兜铃内酰胺I对大鼠肾小管损伤机制及其对肾脏水通道蛋白1表达的影响

目的 研究马兜铃酸I(AA-I)和马兜铃内酰胺I(AL-I)在亚急性毒性条件下对大鼠肾小管损伤的毒性机制及其对肾脏水通道蛋白1(AQP1)表达的影响。方法 AA-I及AL-I以高、中、低剂量(9.0,4.5,2.25 mg/kg)连续腹腔注射给药7d,在给药第5天后,收集24h尿液,对各组总尿量进行比较,并用ELISA方法检测尿液中β2-微球蛋白（β2-MG）含量。给药7d后,取全血检测血生化,并用HE法染色观察肾脏病理组织学变化;用ELISA和免疫组织化学方法分析AA-I及AL-I在高、中、低剂量时肾脏组织AQP1的表达变化。结果 AA-I及AL-I在给药第5天即出现β2-MG排泄量增加,血生化中血浆离子浓度出现异常。AA-I及AL-I在9.0、4.5、2.25 mg/kg的剂量下均能明显抑制AQP1的表达,且存在一定的剂量依赖关系。结论 AA-I及AL-I 均能导致肾脏毒性,且AL-I的肾毒性作用强于AA-I。AA-I及AL-I在肾小管损伤早期均可抑制AQP1表达,这与其早期导致大鼠尿量增加的利尿作用有关。     

大黄酸和大黄素在体外对人肾小管上皮细胞的毒性作用研究

目的 在体外比较大黄酸和大黄素作用于人肾小管上皮细胞 (HK-2) 的毒性表现和差异,并初步探讨其肾毒性机制。方法 采用 MTT 法观察细胞生长抑制作用;透射电镜观察细胞内超微结构变化;流式细胞仪观察细胞凋亡情况;检测乳酸脱氢酶 (LDH) 和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 释放水平。结果 大黄酸和大黄素均可明显抑制 HK-2 细胞增殖;电镜观察均可见细胞核不规则,出现了染色质的浓缩和边集;流式细胞仪观察大黄素和大黄酸均能诱导细胞凋亡;大黄素组 LDH 和 NAG 释放水平均高于大黄酸组。结论 大黄酸和大黄素均能诱导 HK-2 细胞凋亡,具有明显的细胞毒性作用,并且大黄素对 HK-2 细胞的毒性作用强于大黄酸。     

杂环并五环三萜化合物的合成及糖原磷酸化酶抑制活性

目的： 对天然五环三萜进行结构修饰,寻找新型糖原代谢调控药物。方法： 以齐墩果酸和熊果酸为先导物,在其A环骈合吲哚环、喹喔啉环和吡嗪环,合成一系列含氮杂环衍生物,并采用兔肌肉糖原磷酸化酶筛选模型评价其活性。结果与结论： 合成了12个杂环衍生物,结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR和MS确证。除化合物12外,其余化合物均显现出糖原磷酸化酶抑制活性,IC₅₀在14～252 μmol/L范围内。其中,化合物15活性最好,其IC₅₀为14 μmol/L。     

中药中马兜铃酸肾毒性研究进展

马兜铃酸(aristolochic acid,AA)是一种硝基菲类化合物,是马兜铃属植物如关木通、马兜铃中的主要成分。含有AA的中药或中成药,在临床上曾用于风湿病、毒蛇咬伤和癌症的辅助治疗等。我国也曾将以马兜铃酸I(AAI)为主的总酸称为"增噬力酸",并应用于临床。1993年Van-hei weghemJL等报道了比利时妇女因服用含有广防己的减     

苯并咪唑类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的合成及初步活性研究

目的 设计合成一系列苯并咪唑类衍生物,并测定其聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制活性.方法 以3-硝基邻苯二甲酸酐为基本原料,经开环、Hofmann重排、酰胺化或酯化、还原得到邻二氨基苯化合物,再与相应的苯甲醛及其衍生物环合得到目标分子;采用体外抑酶试验初步筛选目标分子的PARO抑制活性.结果与结论 合成了22个苯...