Z24对大鼠肝脏抗氧化体系的影响

目的 研究Z24对大鼠肝脏抗氧化体系的影响.方法 雌性Wistar大鼠,灌胃给予Z24(0、50、100、200 mg/kg),1次/d,连续5 d,以生理盐水作对照.给药结束后次日,检测血浆生化指标,肝匀浆丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量和铜锌-超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活力,并做肝组织病理学检测.结果 100、200 mg/kg组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB1)升高(P＜0.05),200 mg/kg组总胆汁酸(TBA)降低(P＜0.05),光学显微镜下见各给药组均出现肝细胞空泡变性和纤维组织增生,电子显微镜下见200 mg/kg组有线粒体嵴断裂等改变,表明该剂量下Z24已引起了肝损伤.50 mg/kg组CuZn-SOD活力代偿性升高,100、200 mg/kg组GSH-Px活力降低(P＜0.05),各给药组GST活力均升高,未见MDA含量升高和GSH含量降低,表明该剂量下Z24未引起肝氧化和抗氧化能力失平衡.结论 Z24对GSH-Px有抑制作用,但氧化应激效应并不是Z24肝毒性作用的主要机制.     

大黄素对大鼠肝脏CYP450酶的诱导研究

目的 探讨大黄素对大鼠肝脏细胞色素P450酶(CYP450)及其主要亚型的影响。方法 20只雄性SD大鼠, 随机分成4组, 每组5只, 分别为溶剂对照组, 170、500和1 500 mg/kg大黄素染毒组, 大黄素蒸馏水混悬后连续经口给药16 d, 结束后次日取大鼠肝脏组织制作微粒体, 分别采用CO还原差示光谱法、分光光度法及化学发光法检测大鼠肝脏微粒体总CYP450水平, 红霉素脱甲基酶(CYP3A)、氨基比啉-N-脱甲基酶, CYP1A、CYP2B和CYP2E1酶活性变化。结果 大黄素连续经口给药16 d, 能够引起大鼠肝脏微粒体总CYP450显著升高、可轻度诱导CYP3A、CYP1A、CYP2E1和CYP2B酶, 500 mg/kg剂量组最明显。结论 大黄素对大鼠肝脏中CYP3A、CYP1A、CYP2B和CYP2E1酶均有诱导作用。     

Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺180天的安全性评价

目的 :评价Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺 (ali phaticnonylsecondaryaminehydrochloride ,ANSA ) 6mon产生的毒性作用 ,提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性 ,确定无毒反应剂量。方法 :本试验设ANSA 8.0、2 .0和 0 .5mg·kg-13个剂量组 ,分别相当于人临床拟用剂量的 5 6、14和 3.5倍 ;相当于狗有效治疗剂量的 6 4、16和 4倍。另设空白对照组。每组Beagle犬 6只 ,雌雄各半。每周给药 6d ,每天口服 1次 ,连续 180d。结果 :8.0mg·kg-1组动物先后于给药后出现眼球向外眼角上方斜视 ,结膜下部充血 ,瞬膜呈半闭合状态 ,瞳孔对光反射迟纯 ,精神不振 ,严重者出现肌肉颤抖。这些症状约在药后4 0min开始出现 ,持续约 8h ,第 2天完全恢复正常。2 .0mg·kg-1组约 2 6动物出现同样症状 ,但症状较轻。 0 .5mg·kg-1组和对照组动物未见异常 ,病理组织学检查未见Beagle狗给予供试品后造成的直接脏器损伤。各组 13项血液学和 17项血液生化学指标均在正常范围之内。结论 :在本次试验条件下 ,盐酸脂壬仲胺的无毒反应剂量为 0 .5mg·kg-1。     

国外药物毒理学发展趋势分析与展望

近年来国外药物毒理学发展迅速,在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变,其主要表现为研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化;逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物实验;在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主动指导作用;研究对象从患者群体转向个体;基因技术全面进入药物毒理学各个研究领域;利用毒代动力学和其他分子细胞生物学新的概念和方法研究药物毒性作用机制或进行药物毒性的风险评价.     

莲必治注射液静脉单次给药对大鼠尿液内源性代谢物质的影响

目的：采用代谢组学方法观察莲必治注射液单次静脉注射对SD大鼠尿液中内源性代谢物质的影响,探讨莲必治注射液致肾损伤的机制。方法：2种莲必治注射液供实验用：莲必治注射液A（含亚硫酸氢钠穿心莲内酯98.7%,其他相关物质1.3%）,莲必治注射液B（含亚硫酸氢钠穿心莲内酯49.1%,其他相关物质50.9%）。SPF级雄性SD大鼠25只,随机分为莲必治A高剂量组（1600mg/kg）、低剂量组（400mg/kg）;莲必治B高剂量组（400mg/kg）、低剂量组（100mg/kg）和对照组（生理盐水）,每组5只。各组动物均按10mL/kg单次尾静脉给药。收集各组大鼠给药前12h及给药后0～6、7～12、13～24和25～48h各时间段尿液,测定其磁共振氢谱（1HNMR）;给药48h后测定各组大鼠血液生化指标。结果：血液生化指标检测结果显示,莲必治A高剂量组、莲必治B高剂量组和对照组的ALP分别为（306±13）、（294±45）和（207±47）U/L;ALB分别为（28.26±1.07）、（27.34±1.01）和（25.70±0.37）U/L,TP分别为（51.32±3.36）、（50.10±2.36）和（45.76±1.73）g/L,莲必治A高剂量组、莲必治B高剂量组与对照组间差异有统计学意义（均P〈0.05）;莲必治A高剂量组、低剂量组和莲必治B高剂量组的BUN分别为（6.94±0.49）、（6.69±0.31）和（6.81±0.38）mmol/L,与对照组[（5.90±0.45）mmol/L]比较差异有统计学意义（P〈0.05）;莲必治B高剂量组和低剂量组的TG分别为（1.13±0.36）、（0.84±0.18）mmol/L,与对照组[（0.57±0.10）mmol/L]比较差异有统计学意义（P〈0.05）,其他血液生化指标未见明显改变。尿液^1H NMR的时间轨迹图显示,给药后各给药组大鼠尿液代谢谱均出现先偏离、后回归对照组轨迹的过程。对不同时间段的^1H NMR主成分分析（PCA）表明,给药前各组大鼠尿液代谢图谱无明显差异;给药后0～6h,各给药组与对照组大鼠尿液代谢谱能被区分开,其中莲必治B高剂量组的代谢谱偏离对照组最远;各给药组尿液中三甲胺（TMA,δ2.70）和二甲基甘氨酸（DMG,δ2.94）含量均较对照组升高,而柠檬酸（δ2.54,δ2.66）和α-酮戊二酸（δ2.46,δ3.02）含量下降。给药后7～12h,各给药组与对照组的代谢谱仍可以区分开,各给药组尿液中柠檬酸和α-酮戊二酸含量均较对照组下降,莲必治A高剂量组、低剂量组和莲必治B高剂量组尿液中TMA和DMG含量上升。给药后13～48h,各给药组与对照组大鼠尿液的代谢谱不能区分,各给药组的代谢谱均逐渐恢复至对照组水平。结论：莲必治注射液中其他相关物质的含量与大鼠尿液内源性代谢物质水平的变化有关,而柠檬酸和α-酮戊二酸含量的下降以及三甲胺和二甲基甘氨酸含量的上升提示莲必治注射液致肾损伤的机制可能与其影响线粒体能量代谢和肾髓质间渗透压的作用有关。     

肝内胆汁淤积发生机制的研究进展

正常胆汁流动取决于胆汁形成、分泌及排泄等过程中的所有结构、形态和功能的完整性，当这种完整性受到影响，即损害了其中的任何一个环节时都可引起一系列继发反应导致胆汁形成和排泄的障碍，从而出现胆汁淤积，胆汁淤积根据发生部位的差异可分为肝内汁淤积和肝外胆汁淤积，     

细胞色素P450酶诱导和抑制效应高通量筛选系统研究进展*

细胞色素P450酶（CYP450）活性的诱导或抑制，是引起临床药物代谢性相互作用的主要作用机制。目前确定候选药物出现此类相互作用可能性的主要方法是通过体外CYP450诱导和抑制潜能的快速筛选。现从CYP450诱导机制、目前发展的综合活性筛选系统和诱导筛选系统、抑制效应筛选系统以及硅上虚拟筛选系统等几个方面，对CYP450诱导和抑制效应高通量筛选系统的研究进展作一综述。     

氯丙嗪致大鼠肝脏损伤的蛋白质组学研究*

目的:应用蛋白质组学技术研究氯丙嗪致大鼠肝脏损伤时肝脏蛋白质表达谱的变化,为从分子水平上阐明氯丙嗪毒性机制奠定基础。方法:18只雄性SD大鼠随机分成溶剂对照组、氯丙嗪37.5和75.0 mg.kg-1组,每组6只。单次给药,24 h后采集血液测定生化指标,之后处死大鼠,取肝脏做组织病理检查和提取肝脏总蛋白质。应用蛋白质组学技术分离和鉴定肝损伤大鼠与溶剂对照组大鼠之间的差异蛋白质。结果:发现9个差异有统计学意义的蛋白质点,鉴定出8个蛋白,其中,肝损伤大鼠组葡萄糖调节蛋白58、支链α-酮酸脱氢酶、儿茶酚邻位甲基转移酶、载脂蛋白A-I、碳酸酐酶3和过氧还蛋白Ⅰ表达下降,调钙素和微管蛋白表达上升。结论:氯丙嗪可能造成大鼠肝细胞钙离子浓度紊乱,肝脏抗氧化系统、能量代谢、胆固醇代谢等异常。     

遗传毒性试验的质量保证与现场检查

遗传毒性试验在毒理学试验中属于短期、小型试验，但因其测试终点的多样性及统计分析的复杂性，在药品非临床研究质量管理规范（GLP）和质量保证（QA）方面有其特殊性。文中从实验室资质的确认、研究过程的核查、原始资料和报告的审核、现场检查等4个方面介绍遗传毒性试验质量保证的程序、要求和注意事项。