MNNG和DMN对CHO/HGPRT位点的致突变作用

<正> 中国仓鼠卵巢细胞/次黄嘌呤、鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(CHO/HGPRT)位点突变试验主要用于化学物质遗传毒性评价和诱突变机理研究。 我们在建立CHO/HGPRT位点突变试验的同时,对该法的各种实验条件进行了选择,包括CHO细胞的     

Z24的毒性研究

Z2 4是我所正在开发的一种抗肿瘤新药 ,是基于BCL 2蛋白三维空间结构 ,通过计算机辅助设计的癌相关蛋白拮抗剂 ,具有良好的抗肿瘤活性 ,还具有较好的药代动力学特征 ,有可能成为一种具有全新机制和良好市场前景的新型抗癌药[1] 。Z2 4的毒性毒理学资料在国内外尚未见报道。现采用Ames试验、噻唑蓝(MTT)比色试验以及小鼠急性毒性试验对Z2 4的毒性特点进行了初步研究。1　材料与方法1 1　受试物　 1 (1′ 哌啶亚甲基 ) 3 (2′ 吡咯甲烯基 ) 2 吲哚酮甲磺酸盐 ,代号 :Z2 4。由军事医学科学院毒物药物研究所合成 ,专利号 :CN136 5 972…     

异环磷酰胺离体大鼠肝细胞毒作用机制研究

目的：探讨异环磷酰胺（Ifo)对混悬培养大鼠肝细胞的毒性效应及其可能机制。方法：以两步灌流法消化成年大鼠肝细胞,并进行混悬培养,Ifo以5,10,20mmol/L染毒,观察染毒后3h肝细胞的存活率、胞内酶泄漏情况以及肝细胞巯基状态、丙二醛（MDA）含量的变化,并对肝细胞表面形态和超微结构进行观察。结果：随着染毒浓度的增大,肝细胞存活率逐渐下降,胞内酶泄漏加重,培养液中乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性高,同时肝细胞总巯基（TSH）、非蛋白巯基（NPSH）、蛋白巯基（PSH）也逐渐下降,其中PSH下降在TSH耗竭中起主要作用。肝细胞MDA含量未发现有显著增高,形态学检查发现Ifo使肝细胞表面出现“大疱”,胞内线粒体肿胀,空泡化,粗面内质网扩张,部分脱颗粒,内腔模糊,滑面内质网扩张,呈囊泡状改变。结论：Ifo对混悬培养大鼠肝 损伤作用,巯基物质的降低在Ifo肝细胞毒性中起重要作用。     

新药生殖毒性试验规范性操作介绍

生殖毒性试验是毒理学试验中较为复杂和繁琐、技术要求较高的试验。现从实验技术人员资质要求、试验前准备、试验期观察、试验记录、供试品、对照品的配制和给予、亲本动物的剖杀和检查、与专题负责人沟通确认等方面介绍作为技术人员如何做好安全性评价中的生殖毒性试验工作。     

药物特异质肝毒性的发生机制及预测筛选方法

药物特异质肝毒性（ILT）是近年来多种药物撤出市场或标注“黑框”标志的主要原因,也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。本文综述了近年来ILT的发生机制,药物开发早期ILT的预测筛选,以及寻找生物标志物方面所取得的研究进展,并提出了未来研究的主要方向。     

羟基脲对雄性大鼠的生殖毒性

目的观察羟基脲(HU)对雄性大鼠的生殖毒性。方法雄性大鼠分别腹腔注射HU×100、200和400mg·kg-1,连续10d。末次给药后分别于d9、d23处死动物。结果停药d9时,200、400mg·kg-1组不活动精子增加明显(P<0.05或P<0.01);停药d23时,各给药组睾丸脏/体比都明显下降(P<0.05或P<0.01);400mg·kg-1组附睾脏/体比下降明显(P<0.05),并且仍然有大量不活动精子(P<0.01);200、400mg·kg-1组精子计数明显减少(P<0.01);随给药浓度增加,各组精子畸形数量增加(P<0.01)。结论雄性大鼠连续10d腹腔注射羟基脲100mg·kg-1以上,对生殖系统产生明显毒性。     

基因芯片技术研究Z24对人HepG2细胞基因表达的影响

目的:利用芯片技术观察Z24对人HepG2细胞基因表达的影响,以探讨其毒性作用的分子机制.方法:不同浓度处理培养的HepG2细胞,H-E染色观察细胞形态;抽提细胞RNA,利用荧光标记ddUTP逆转录制备cDNA探针,与毒理表达谱基因芯片杂交,并对Cy3,Cy5荧光信号做扫描分析.结果:Z24处理实验组细胞呈现凋亡形态;芯片扫描显示在IC20浓度情况下,Z24作用HepG2细胞有15个基因发生显著的变化,其中细胞凋亡通路有关的基因TNFRSF5发生明显上调,与肝功能有关的基因(AKR1C2和INSIG1)发生明显的下调.随Z24浓度的增加,发生改变的基因数增加到244个,其中109个基因发生明显的上调,135个基因发生明显的下调,下调的基因多与细胞增殖调控功能、氨基酸、能量和脂肪代谢有关;而细胞凋亡通路中几个重要关键蛋白(DFFB,CASP6,DR4)的基因明显上调,并且与肝脏有关的基因(INSIG1,PHKA2,HPX)也发生了明显的改变.结论:Z24可以诱导HepG2细胞凋亡,并可能是其产生毒性的重要机制之一;毒性作用的靶器官可能是肝脏.     

重组人干扰素-β1b对恒河猴免疫原性的影响

目的:研究重组人干扰素-β1b(rhIFN-β1b)对恒河猴的免疫原性及其对疗效的潜在影响.方法:实验分溶剂对照组及rhIFN-β1b低、中、高剂量组,分别皮下注射1.25%人血清白蛋白0.36mL·kg-1及rhIFN-β1b 4.0×106,1.2×107及3.6×107IU·kg-1,连续90d.血清结合抗体测定采用ELISA法,中和抗体测定采用细胞病变抑制法.结果:给药3周后,3个给药组动物均出现rhIFN-β1b结合抗体,4周后抗体滴度达最大值,不同剂量组间在结合抗体滴度方面未见明显的剂量-反应关系.同时,给药3周后血清中出现中和抗体,以后抗体滴度逐步升高.停药30d后,中和抗体滴度逐渐降低.结论:恒河猴重复给予rhIFN-β1b后,体内产生结合抗体和中和抗体,但给药组动物未观察到明显的病理学和生化指标异常,提示该生物制品重复使用是安全的.     

抗肿瘤化合物Z24对Wistar大鼠灌胃给药5 d的尿液代谢时间轨迹研究

目的:研究机体代谢时间轨迹改变与机体血液生化和组织病理学检查的关系,确定使用代谢组学技术研究毒性发生发展的可行性。方法:抗肿瘤化合物Z24以130 mg.kg-1剂量对W istar大鼠连续灌胃给药5 d,分别在给药前、给药过程中和停药后,收集24 h的尿液,一直收集到停药后240 h,尿液用于代谢组学研究。在停药后24 h和240 h时分别处死一半大鼠进行病理和血液生化检测。结果:代谢时间轨迹改变与血液生化和组织病理学的改变具有一定的相关性。结论:代谢组学技术可应用于描述毒性的发生、发展和恢复过程。     

化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点

化学药口服制剂改为静脉注射制剂的非临床安全性研究中,如何利用已有的口服制剂的临床前和临床安全性资料,通过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性,是该类药物开发的重点。现结合审评经验和多次会议讨论情况,提出主要从活性物质改变、制剂改变和暴露量改变的角度考虑由口服改为注射带来的安全性担忧,并由此设计该类药物非临床安全性研究评价的思路。