Z24对大鼠肝脏抗氧化体系的影响

目的 研究Z24对大鼠肝脏抗氧化体系的影响.方法 雌性Wistar大鼠,灌胃给予Z24(0、50、100、200 mg/kg),1次/d,连续5 d,以生理盐水作对照.给药结束后次日,检测血浆生化指标,肝匀浆丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量和铜锌-超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活力,并做肝组织病理学检测.结果 100、200 mg/kg组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB1)升高(P＜0.05),200 mg/kg组总胆汁酸(TBA)降低(P＜0.05),光学显微镜下见各给药组均出现肝细胞空泡变性和纤维组织增生,电子显微镜下见200 mg/kg组有线粒体嵴断裂等改变,表明该剂量下Z24已引起了肝损伤.50 mg/kg组CuZn-SOD活力代偿性升高,100、200 mg/kg组GSH-Px活力降低(P＜0.05),各给药组GST活力均升高,未见MDA含量升高和GSH含量降低,表明该剂量下Z24未引起肝氧化和抗氧化能力失平衡.结论 Z24对GSH-Px有抑制作用,但氧化应激效应并不是Z24肝毒性作用的主要机制.     

抗肿瘤化合物Z24对Wistar大鼠灌胃给药5 d的尿液代谢时间轨迹研究

目的:研究机体代谢时间轨迹改变与机体血液生化和组织病理学检查的关系,确定使用代谢组学技术研究毒性发生发展的可行性。方法:抗肿瘤化合物Z24以130 mg.kg-1剂量对W istar大鼠连续灌胃给药5 d,分别在给药前、给药过程中和停药后,收集24 h的尿液,一直收集到停药后240 h,尿液用于代谢组学研究。在停药后24 h和240 h时分别处死一半大鼠进行病理和血液生化检测。结果:代谢时间轨迹改变与血液生化和组织病理学的改变具有一定的相关性。结论:代谢组学技术可应用于描述毒性的发生、发展和恢复过程。     

化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点

化学药口服制剂改为静脉注射制剂的非临床安全性研究中,如何利用已有的口服制剂的临床前和临床安全性资料,通过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性,是该类药物开发的重点。现结合审评经验和多次会议讨论情况,提出主要从活性物质改变、制剂改变和暴露量改变的角度考虑由口服改为注射带来的安全性担忧,并由此设计该类药物非临床安全性研究评价的思路。     

纳米铜经口染毒大鼠血清的代谢组学研究

背景与目的:运用代谢组学技术检测纳米铜染毒大鼠的血清代谢成分变化,结合常规血液生化及组织病理学检查,探讨纳米铜短期暴露的损害特征,寻找损害早期的代谢标记物,揭示血液代谢表型变化与纳米铜靶器官损害间的关系.材料与方法:雄性Wistar大鼠30只,分为溶剂对照组(1%HPMC),微米铜(200 ms/kg)组和3个不同纳米铜剂量(50、100和200 mg/kg)组,共5组,每组6只,10 ml/kg经口染毒,每日1次,连续5d,次日麻醉采血制备血清,进行核磁共振和血液生化分析,同时摘取肝肾作组织病理学检查.结果:纳米铜200 mg/kg组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯、总胆红素、总胆汁酸、尿素氮和肌酐均明显升高,伴随碱性磷酸酶和总胆固醇明显降低;肝细胞出现点状坏死,肾小管上皮细胞广泛坏死,管腔内可见蛋白管型和棕黄色结晶物沉积,肾小球亦受累及;50、100 mg/kg剂量组甘油三酯和总胆固醇升高,组织病理检查显示肝脏无明显损害,肾小管上皮细胞出现肿胀;微米铜染毒大鼠仅出现肾小管上皮细胞肿胀.血清代谢组学分析表明50～200 mg/kg纳米铜短期暴露可引起能量代谢紊乱和剂量依赖性的血清甘油三脂、不饱和脂肪酸和磷脂水平升高.结论:相同质量浓度的纳米级铜粉毒性明显大于微米级铜粉,肝脏和肾脏是大鼠纳米铜暴露的潜在靶器官,其损害可能与细胞的能量代谢紊乱有关.     

毒性病理评价的质量保证

毒性病理学评价是一般毒性试验、啮齿类致癌性试验以及一般生殖毒性试验的重要组成部分，在GLP质量管理和质量保证（QA）检查方面有其特殊的要求。现从试验人员、设施资质的确认、实验室质量控制，质量评估措施，病理资料、报告和材料的核查等方面详细介绍了毒性病理学评价QA的程序、要求和重点考虑的问题。     

药物毒理学研究新技术与新方法

药物研发成功与否主要取决于药物是否安全和有效。综观整个药物研发流程,毒性是终止药物研发的重要原因之一。伴随科学技术的发展,大量新方法、新技术涌入到新药研发中,促使药物毒理学研究得到巨大发展,研究思路也发生了根本性的改变,药物毒理学研究贯穿于新药发现阶段、临床前安全性评价和上市后监督与跟踪的整个过程中,形成了全程式新药安全性研究评价新模式。     

羟基脲对雄性大鼠的生殖毒性

目的观察羟基脲(HU)对雄性大鼠的生殖毒性。方法雄性大鼠分别腹腔注射HU×100、200和400mg·kg-1,连续10d。末次给药后分别于d9、d23处死动物。结果停药d9时,200、400mg·kg-1组不活动精子增加明显(P<0.05或P<0.01);停药d23时,各给药组睾丸脏/体比都明显下降(P<0.05或P<0.01);400mg·kg-1组附睾脏/体比下降明显(P<0.05),并且仍然有大量不活动精子(P<0.01);200、400mg·kg-1组精子计数明显减少(P<0.01);随给药浓度增加,各组精子畸形数量增加(P<0.01)。结论雄性大鼠连续10d腹腔注射羟基脲100mg·kg-1以上,对生殖系统产生明显毒性。     

Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺180天的安全性评价

目的 :评价Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺 (ali phaticnonylsecondaryaminehydrochloride ,ANSA ) 6mon产生的毒性作用 ,提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性 ,确定无毒反应剂量。方法 :本试验设ANSA 8.0、2 .0和 0 .5mg·kg-13个剂量组 ,分别相当于人临床拟用剂量的 5 6、14和 3.5倍 ;相当于狗有效治疗剂量的 6 4、16和 4倍。另设空白对照组。每组Beagle犬 6只 ,雌雄各半。每周给药 6d ,每天口服 1次 ,连续 180d。结果 :8.0mg·kg-1组动物先后于给药后出现眼球向外眼角上方斜视 ,结膜下部充血 ,瞬膜呈半闭合状态 ,瞳孔对光反射迟纯 ,精神不振 ,严重者出现肌肉颤抖。这些症状约在药后4 0min开始出现 ,持续约 8h ,第 2天完全恢复正常。2 .0mg·kg-1组约 2 6动物出现同样症状 ,但症状较轻。 0 .5mg·kg-1组和对照组动物未见异常 ,病理组织学检查未见Beagle狗给予供试品后造成的直接脏器损伤。各组 13项血液学和 17项血液生化学指标均在正常范围之内。结论 :在本次试验条件下 ,盐酸脂壬仲胺的无毒反应剂量为 0 .5mg·kg-1。     

环磷酰胺诱发永生化人支气管上皮细胞的恶性转化

研究环磷酰胺 (CP)对人类支气管上皮细胞的致癌转化效应 .实验利用永生化人支气管上皮细胞(BEAS 2B)为靶细胞模型 ,研究CP诱导的BEAS 2B细胞 (BEAS CP)的恶性转化 ,并伴随研究了BEAS CP转化细胞的增殖动力学 ,细胞周期和非贴壁依赖性生长等转化表型特征 .结果显示 ,经传代和软琼脂培养基筛选 ,BEAS CP细胞已具有较为稳定的转化表型和细胞生物学特性 ,可能是具有裸小鼠致瘤性的恶性转化细胞 .结果表明CP对BEAS 2B细胞具有恶性转化效应