一例ZEB2基因无义变异所致Mowat-Wilson综合征患者的遗传学分析CSCD

目的探讨1例特殊面容、癫痫、智力低下、长期便秘伴颈部和上肢色素减退的患儿的遗传学病因。方法对患儿进行全外显子组检测,对候选变异用Sanger测序进行家系验证。结果先证者携带ZEB2基因c.586G>T(p.Glu196*)杂合无义变异,既往未见报道。先证者父母未检测到相同变异。结论ZEB2基因c.586G>T(p.Glu196*)杂合无义变异可能是患儿发生Mowat-Wilson综合征的原因,颈部及上肢的色素减退考虑与该综合征相关,其母亲再次怀孕时需接受产前诊断。     

两个Alstrom综合征家系 ALMS1基因变异分析及产前诊断

本研究报道了2个Alstrom综合征家系的遗传学病因, 并据此对再次妊娠的胎儿进行产前诊断。这2个家系先证者均存在不同程度视力异常, 现先证者母亲均再次妊娠, 就诊于郑州大学第一附属医院进行产前诊断。全外显子组测序及Sanger测序验证结果显示, 家系1的先证者为ALMS1基因c.6103C>T(p.Gln2035*)和c.6430C>T(p.Arg2144*)复合杂合变异, 父母分别为携带者;家系2的先证者为ALMS1基因c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)复合杂合变异, 父母分别为携带者;其中c.6103C>T(p.Gln2035*)、c.9148₉149delCT(p.Cys3051Serfs*9)和c.12028delC(p.Leu4010Typfs*19)均为新发现的变异位点。家系1胎儿携带c.6430C>T(p.Arg2144*)杂合变异, 遗传咨询后选择继续妊娠;家系2胎儿与先证者相同, 携带c.9148_...     

ACAD8基因新突变导致异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症的遗传学分析

目的 对一个新生儿代谢筛查异常患儿进行遗传学病因分析和遗传咨询。方法 采集患儿及父母外周血，经DNA提取后进行先证者单人全外显子组测序，根据ACMG指南筛选出致病性位点并通过Sanger测序验证父母来源。结果 全外结果发现患儿携带ACAD8基因c.302C>T(p.S101L)和c.712del(p.W238Gfs*9)，均为杂合变异，父母分别为杂合变异携带者。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南进行变异致病性评级，这两个变异均为疑似致病性变异，其致病性均为首次报道。基因ACAD8突变会导致常染色体隐性遗传疾病异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）。该患儿无特异性临床表现，随访至20月龄生长发育正常，亦未见异常。结论 我们在IBDD患者中发现了ACAD8基因两个新突变c.302C>T(p.S101L)和c.712del(p.W238Gfs*9)，丰富了人类ACAD8基因的致病性突变谱，从而有助于了解IBDD患者的遗传背景。同时为了进一步描述该遗传代谢病的临床表型，长期随访和监测是十分必要的。     

七个鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症家系基因变异分析及产前诊断

目的对7个鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)家系进行OTC基因变异检测,明确其致病原因并为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法应用靶向高通量测序(next-generation sequencing,NGS)技术对7例经串联质谱筛查或临床诊断可疑OTCD的患儿或其母亲进行遗传代谢病相关基因panel检测,发现可疑致病变异位点后,应用PCR扩增和Sanger测序进行变异验证分析。在患儿母亲再次妊娠时抽取绒毛或羊水细胞进行相应基因变异检测,用于产前诊断。结果7个家系中共检测到7种OTC基因变异,分别为c.583G>A(p.Glyl95Arg).c.6260 T(p.Ala209Val)、c.6740 T(p.Pro225Leu)、c.482A>G(p.Asnl61Ser)、IVS1-2A>G、c.116G>T(p.Gly39Val).c.898delT(p.300Phefs*22),其中IVSl-2A>G、c・116G>T(p.Gly39Val)和c.898delT(p.300Phefs*22)为未报道过的新变异。产前诊断家系中3例胎儿基因测序均发现携带OTC基因变异半合子,性别为男性,孕妇选择终止妊娠,胎儿流产组织基因变异分析结果与产前诊断一致;另1例胎儿为OTC基因杂合变异,性别为女性,出生后新生儿筛查结果阴性,随访12个月,生长发育未见异常。结论OTC基因变异为7个OTCD家系的致病原因,致病变异的检出为家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

一个先天性挛缩蜘蛛指畸形综合征家系的FBN2基因变异分析及产前诊断

目的对1个中国先天性挛缩蜘蛛指畸形综合征(congenital contractural arachnodactyly,CCA)家系进行致病基因分析,明确其致病变异,为家系遗传咨询和产前诊断提供依据。方法应用二代测序技术(骨骼疾病Panel)对先证者进行变异筛查,发现FBN2基因可疑致病位点后,用Sanger测序技术对该家系成员和100名正常对照进行新变异验证,确定该家系的致病位点,并对家系中孕23周胎儿抽取羊水标本进行产前诊断。结果先证者及家系中所有患者均携带FBN2基因c.3528C>A(p.Asn1176Lys)杂合变异,而家系正常成员和100名正常对照中均未检测到该变异。产前诊断结果显示胎儿也携带FBN2基因c.3528C>A(p.Asn1176Lys)杂合变异。结论FBN2基因c.3528C>A(p.Asn1176Lys)变异是该家系的致病原因,新变异的检出丰富了FBN2基因变异谱。     

两个Joubert综合征家系的致病基因变异分析与产前诊断

目的明确两个小脑蚓部发育不全、怀疑为Joubert综合征家系的遗传学病因并帮助确诊及生育指导。方法收集来郑州大学第一附属医院就诊的两个家系先证者和正常表型父母的临床资料,取组织或外周血样提取基因组DNA。通过高通量测序法筛查、Sanger测序法验证AHI1和CPLANE1基因变异位点,判断变异的致病性。这两个家系中母亲再次怀孕时进行产前诊断。结果家系1先证者AHI1基因存在c.2072delT(p.F691S*fs19)纯合变异,该导致其编码的Abelson辅助集成站点1蛋白在第691位氨基酸发生移码,使翻译提前终止。家系2先证者CPLANE1基因存在c.7243dupA(p.T2415Nfs*7)和c.8001delG(p.K2667Nfs*31)复合杂合变异,分别导致其编码的纤毛发生和平面极性效应因子1蛋白在第2415和第2667位氨基酸处发生移码,使翻译提前终止。这3个变异在公共数据库中均未见报道及频率记录。综合分析认为上述3个新变异具致病性。结论AHI1基因c.2072delT变异和CPLANE1基因c.7243dupA及c.8001delG变异分别是导致家系1 Joubert综合征3型和家系2 Joubert综合征17型的原因,据此变异位点可进行产前诊断。     

CNV-seq在侧脑室增宽胎儿产前诊断中的应用价值

目的探讨低深度全基因组高通量测序技术(low-coverage massicely parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)在产前超声提示侧脑室增宽胎儿产前诊断中的应用价值。方法回顾性分析186例侧脑室增宽胎儿的产前CNV-seq结果。根据侧脑室增宽是否伴随其他超声异常,分为孤立性123例和非孤立性63例。结果CNV-seq共检出染色体异常21例(11.29%,21/186),包括数目异常3例(2例21-三体和1例克氏综合征)和结构异常18例,结构异常中包含9例致病性CNVs,其中4例来源于孤立性侧脑室增宽胎儿(4/123,3.3%),5例来源于非孤立性侧脑室增宽胎儿(5/63,7.9%)。孤立性侧脑室增宽胎儿中检出染色体异常13例(13/123,10.6%),非孤立性中检出8例(8/63,12.7%)。结论CNV-seq在侧脑室增宽胎儿的染色体异常检出率较高,尤其在非孤立性侧脑室增宽病例中检测出CNVs及其存在致病性的概率更高。