Notch信号通路与乳腺癌

Notch信号传导通路是影响细胞命运决定的重要通路之一，相邻细胞间通过Notch受体传递信号可以调节包括干细胞在内的多种细胞的分化、增殖和凋亡，影响器官形成和形态发生。Notch信号传导通路中某些分子的基因突变与多种肿瘤的发生发展有关。Notch信号在肿瘤中的作用多样，在不同类型肿瘤中呈现出不同的促癌或抑癌功能。在深入研究Notch信号传导通路的基础上，以其作为靶点设计药物。本文综述了Notch信号通路的组成、其激活方式和主要相关分子以及Notch信号通路在乳腺癌中的作用。     

1107例尸检资料分析

尸检对于提高临床诊断治疗的合理性，减少临床误诊率，分析不同时期疾病构成情况，查明死亡原因，鉴定新发疾病以及医学教育等方面均有十分重要的意义。本文对我院病理教研室1107例尸检资料进行分析，以期评价我校39年来的尸检工作，并就尸检的价值及其它问题进行了讨论。材料与方法我院病理教研室1957年～1995年共做尸检1107例，其中42例（3．8％）因资料不全，仅作尸检量的分析。统计项目为性别、年龄、疾病构成、临床诊断与病理诊断的符合率（临床误诊、漏诊与诊断不明均算不符）。疾病分类按照世界卫生组织编撰的“国际疾病分类”[1]进…     

DKK3和SFRP2基因甲基化在肿瘤中的研究进展

DKK3和SFRP2基因是W nt信号传导通路中的抑癌基因,其启动子区CpG岛的甲基化与乳腺癌、肠癌、肺癌、肝癌等许多恶性肿瘤的发生、发展密切相关,在恶性肿瘤中甲基化或高甲基化,在癌旁组织或正常组织中无甲基化或低甲基化,并且甲基化导致其基因表达明显下调。     

新疆地区尖锐湿疣患者感染人乳头瘤病毒的检测

[目的]研究新疆地区宫颈尖锐湿疣、其他部位尖锐湿疣以及宫颈尖锐湿疣伴轻/中度上皮内瘤变与HPV6/11和HPV16/18感染的关系.[方法]选取新疆地区宫颈尖锐湿疣8例,36例其他部位尖锐湿疣,21例宫颈尖锐湿疣伴上皮内瘤变组织,正常宫颈组织10例作为对照组;运用HPV-DNA原位杂交方法检测各组在HPV6/11和HPV16/18的阳性表达水平.[结果](1)宫颈、其他部位尖锐湿疣以及宫颈尖锐湿疣伴轻/中度上皮内瘤变的HPV6/11阳性表达率分别为100%、94.4%、80%,差异无统计学意义(P>0.05).(2)宫颈和其他部位尖锐湿疣的HPV16/18阳性表达率为38.8%、36.1%,差异无统计学意义(P>0.05);宫颈尖锐湿疣伴轻/中度上皮内瘤变的HPV16/18阳性表达明显高于宫颈尖锐湿疣和其他部位尖锐湿疣,差异有统计学意义(P<0.05).(3)对照组的HPV6/11和HPV16/18都没有阳性表达.[结论]尖锐湿疣患者用原位杂交检测HPV6/11和HPV16/18非常有必要,高危型HPV16/18感染的宫颈尖锐湿疣伴上皮内瘤变是宫颈癌的潜在危险因素.     

34例滑膜肉瘤分子遗传学改变的诊断学意义

目的 探讨石蜡包埋滑膜肉瘤组织中t(x；18)(p11．2；q11．2)染色体易位融合基因SYT-SSX mRNA表达的诊断学意义和应用价值。方法 收集滑膜肉瘤标本34例，以14例梭形细胞肉瘤和小圆细胞肉瘤做对照(包括2例纤维肉瘤、2例平滑肌肉瘤、1例恶性神经鞘膜瘤、4例Ewing肉瘤、2例腺泡型横纹肌肉瘤、2例恶性黑色素瘤、1例血管外皮瘤)。在进行免疫组织化学指标检测的基础上，用一步法逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测34例石蜡包埋滑膜肉瘤组织中SYT-SSX的表达。结果 34例滑膜肉瘤中30例获得有效RNA，28例(93．3％)检出SYT-SSX融合基因表达。其中14例表达SYT-SSXl型者中10例为双相型，9例表达SYT-SSX2型者中5例为单相分化型，5例SYT-SSXl／2均未检出。对照组均未检出SYT-SSX基因的表达。结论 SYT-SSX融合基因表达可作为诊断滑膜肉瘤新的分子诊断指标。一步法RT-PCR是一种理想而可行的用于石蜡包埋滑膜肉瘤组织SYT-SSX融合基因检测的分子诊断技术。     

放射线诱导BRCA1出核效应对PARP抑制剂的增敏作用

目的 探讨放射线诱导的乳腺癌1号基因(BRCA1)出核效应对同源重组介导的DNA双链断裂损伤(DSB)修复功能的影响及对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的增敏作用.方法 采用亚细胞纯化及蛋白印迹法检测乳腺癌细胞株MCF7经放射线处理后BRCA1的亚细胞定位,同时采用免疫荧光法检测细胞核磷酸化的H2AX组蛋白(γ-H2AX)、Rad51核焦点形成.流式细胞技术检测细胞凋亡、克隆形成实验检测体外细胞存活情况,并制作裸鼠皮下移植瘤模型,分为4组,分别为:对照组、放射+DMSO组、假照+ABT-888(ABT-888为PARP抑制剂)组、放射+ABT-888组,每5 d为1个治疗周期,周期第1天给予2 Gy照射或假照射.第2~5天给予溶剂(对照组、放射+DMSO组)或20 mg/(kg·d)的ABT-888(假照+ABT-888组),总共给予4个周期的治疗.检测各组的体内抑瘤作用.结果 经4 Gy放射处理后,MCF7胞核BRCA1表达量减少,仅为对照组的41%,但胞浆内表达量明显增多,是对照组的2.14倍(P<0.01);同时MCF7细胞经4 Gy放射处理后ABT-888诱导的Rad51核焦点形成阳性细胞也较对照组明显减少(7%vs.30%,P=0.01).放射线和ABT-888联合应用导致MCF7细胞凋亡率增高(19%),与对照组(5%)、放射+DMSO组(9%)或假照+ABT-888组(6.2%)相比较差异有统计学意义(P<0.01).裸鼠移植瘤模型中放射+ABT-888组对肿瘤生长抑制作用明显优于假照+DM-SO组或假照+ABT-888组(P<0.01).结论 放射线可诱导BRCA1出核并增强PARP抑制剂的抗肿瘤作用.     

新疆地区维吾尔族乳腺癌中职甜7基因突变及P53蛋白的表达

目的：了解新疆地区维吾尔族乳腺癌患者BRCA1基因突变及P53蛋白的表达情况。方法：选择2000-01/2004-06石河子大学医学院第一附属医院、喀什地区第一人民医院病理科收集的70例维吾尔族乳腺癌根治标本。其中维吾尔族早发性乳腺癌（≤35岁，即定为早发性乳腺癌）22例。51例患者淋巴结转移。2例为双侧乳腺癌。另选32例维吾尔族乳腺癌旁非癌组织及乳腺良性病变（纤维腺病及纤维腺瘤）作对照；上述标本为甲醛溶液固定石蜡包埋组织及少量新鲜冰冻组织。运用聚合酶链反应-单链构象多态性分析和DNA序列测定的方法检测BRCA1基因突变及用Evision二步法检测P53蛋白的表达。结果：①70例维吾尔族乳腺癌中发现9例BRCA1突变的12个新位点。②70例维吾尔族乳腺癌中BRCA1的突变率为12.86％（9／70）；其中22例维吾尔族早发性乳腺癌（≤35岁）BRCA1突变率为31.82％（7／22），高于维吾尔族晚发性乳腺癌（2／48），差异有显著性（χ^2=10．295，P〈0．01）。③2例双侧乳腺癌中均检测出BRCA1基因的突变。④70例维吾尔族乳腺癌中发现9例BRCA1基因核苷酸多态性位点。⑤BRCA1基因突变相关性乳腺癌中P53蛋白阳性表达率高于对照组，其淋巴结转移率高于对照组，其发病年龄小于对照组。结论：BRCA1基因突变与新疆维吾尔族早发性乳腺癌及双侧乳腺癌的发生密切相关，且BRCA1突变相关性乳腺癌具有P53阳性率高、发病午龄趋于年轻化、淋巴结转移率高的趋势，这些特点有可能为基因检测前的筛选提供参考依据。     

乳腺癌和乳腺导管内增生性病变Notch1基因甲基化的检测及临床意义

Objective To explore the relevance between the promoter methylation status of Notch1gene and the invasive ductal carcinoma and ductal hyperplastic lesions of the breast.Methods Methylation status of Notch1 gene in human breast invasive ductal carcinoma(IDC,n=89),ductal carcinoma in situ (DOS,n=20),atypical ductal hyperplasia(ADH,,n=11)and usual ductal hyperplasia(UDH,n=20)were quantitatively evaluated by MALDI-TOF MS.The expression of Notch1 protein was detected by immunohistochemical stain(SP method).Results Positive expression rates of Notch1 protein in IDC and DCIS were 91.0%(81/89)and 75.0%(15/20),respectively,which were significandy higller than those 0f ADH(4/11)and UDH(30.0%.6/20;P＜0.05).Notch1 protein expression was correlated significantly with lymph node metastasis,pathological grades and TNM stages of IDC.The mean methylation levels of Notch1 gene at CpG_3,CpC 4.5 and CpG_8 significantly decreased in IDC group compared with those of DCIS.ADH and UDH groups(P＜0.0083).In breast carcinomas, the mean methylation rates of Notch1 gene at CpG-4.5,CpG-10.11,and CpG_14.15.16 loci in cases with axillary node metastasis were significantly lower than those without axillary node metastasis(P＜0.05):and the methylation rates at CpG_14.15.16 and CpG_18 lociin stage Ⅰ were lower than that in stage Ⅱ,further lower than that in stage Ⅲ(P＜0.05);and that in CpG_1.2,CpG_12.13 loci in grade Ⅰ(highly-differentiated group)were higher than that in grade Ⅱ(moderate-differentiated group)and grade Ⅲ(peody-differentiated group) (P＜0.05);and the methylation rates at CpG_3,CpG_8 and CpG_14.15.16 loci in ER+ PR+ HER2-group were lower than that in ER-PR-HER2+ group(P＜0.05).Conclusions There is an overall hypomethylation of Notch1 gene in breast invasive ductal carcinomas with corresponding over-expression of Notehl protein.This inverse correlation show that the alteration of protein expression result from hypomethylation oncogene Notch1,and this change may have important significance in breast tumorigenesis and the development.Specific hypomethylation at CpG_3,CpG_4.5 and CpG_8 loci of Notehl gene may play a role in the pathogenesis of breast carcinoma,suggesting the progression and/or malignant transformation from benign glandular lesions of the breast.     

Notch1和JAG1在乳腺癌和癌旁组织的表达比较

目的 检测Notch1和JAG1在乳腺癌中的表达,及其与乳腺癌相关临床指标的关系,分析Notch基因在人类乳腺癌中的作用和意义.方法 应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测60例乳腺癌组织和25例癌旁正常乳腺组织中Notch1和JAG1的表达, 对乳腺癌组织与癌旁组织进行表达率和表达强度标准化系数的统计学比较, 并在不同的腋窝淋巴结转移情况间、不同TNM分期和病理学分级间进行Notch1表达强度标准化系数的统计学比较.结果 乳腺癌组织Notch1的表达率和标准化系数分别为93.3%和0.83, 均明显高于癌旁正常乳腺组织, 乳腺癌组织中JAG1的表达率为10%,癌旁组织中无JAG1表达,伴腋窝淋巴结转移的病例Notch1标准化系数高于无腋窝淋巴结转移的病例;乳腺癌Ⅰ期病例Notch1标准化系数(0.57)低于Ⅱ期(1.05),Ⅱ期高于Ⅲ期(0.59),Ⅰ期与Ⅲ期差异无统计学意义;乳腺癌I级病例Notch1标准化系数(0.55)低于Ⅱ级(0.83)和Ⅱ级低于Ⅲ级(1.05),Notch1可能在分化较好的人乳腺癌中的表达是低的,在分化较差的人乳腺癌中的表达是增高的.结论 人类乳腺癌中存在Notch1和JAG1的异常高表达,而在癌旁正常乳腺组织存在Notch1和JAG1的低表达和不表达,该研究为进一步探明Notch基因的表达对乳腺癌的发生、发展的影响奠定了良好的基础.     

Notch基因在人乳腺癌中的作用

目的检测Notch1和JAG1在乳腺癌中的表达,及其与乳腺癌相关临床指标的关系,分析Notch基因在人类乳腺癌中的作用和意义。方法应用逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）检测60例乳腺癌组织和25例癌旁正常乳腺组织Notch1和JAG1的表达,对乳腺癌组织与癌旁组织进行表达率和表达强度标准化系数的统计学比较,并在不同的腋窝淋巴结转移情况间、不同TNM分期和病理学分级间进行Notch1表达强度标准化系数的统计学比较。结果乳腺癌组织Notch1的表达率和标准化系数分别为93．3％（56／60）和0．83,均明显高于癌旁组织,乳腺癌组织中JAG1的表达率为10％（6／60）,癌旁组织中无JAG1表达,伴腋窝淋巴结转移的病例Notch1标准化系数高于无腋窝淋巴结转移的病例;乳腺癌Ⅰ期病例Notch1标准化系数（0．57）低于Ⅱ期（1．05）Ⅱ期高于Ⅲ期（0．59）,Ⅰ期与Ⅲ期差异无统计学意义;乳腺癌Ⅰ级病例Notch1标准化系数（0．55）低于Ⅱ级（0．83）和Ⅱ级低于Ⅲ级（1．05）,Notch1可能在分化较好的人乳腺癌中的表达是低的,在分化较差的人乳腺癌中的表达是增高的。结论人类乳腺癌中存在Notch1和JAG1的异常高表达,提示Notch1的异常表达与活化可能与人类乳腺癌的形成有关,在人类乳腺癌不同发展阶段的作用可能不同。