基于全外显子组测序对病因不明致死性胎儿水肿遗传学病因的初步分析

目的：针对不明原因致死性胎儿水肿的患儿行全外显子组测序,分析与胎儿水肿表型相关的潜在候选基因。方法：收集2011年1月1日至2017年6月1日复旦大学附属儿科医院（我院）收治的不明原因致死性胎儿水肿并行全外显子组检测的病例,采集与致死性胎儿水肿有关的母亲、围生期和新生儿因素,按照我院转化医学中心建立的高通量测序数据分析流程,采用ExAC数据库、千人基因组数据库和我院分子诊断中心已经进行建立的13 810例全外显子组数据,行后续数据分析。结果：符合本文纳入标准的不明原因致死性胎儿水肿患儿18例进入本文分析,男、女各9例,胎龄（34±2）周,体重（2 935±911）g。2例患儿母亲有因胎儿水肿或胸腔积液引产的不良孕产史,3例患儿为试管婴儿。常见的临床表型除胎儿水肿和羊水过多外,还包括心功能不全、休克和肺发育不全等。7例患儿检测到符合罕见潜在致病标准的变异共9个。5例患儿检测到的杂合变异,2个为有害变异（无义变异位于FOXF1基因,移码变异位于RASA1基因）,3个错义变异（位于FOXC2基因）。2例患儿检测到的杂合变异,4个变异位于PIEZO1基因2个均为有害变异,位于DSP基因的2个变异均为错义变异。上述基因进行通路富集分析发现,多集中在心血管、血管和血管内皮生长因子等通路上。结论：在病因不明的致死性胎儿水肿病例中检测到罕见潜在致病变异,结合既往报道文献,FLT4、SPTB、PIEZO1和FOXC2基因可考虑作为胎儿水肿候选基因;首次提出FOXF1、RASA1和DSP基因可能与胎儿水肿表型相关。     

抗惊厥药治疗足月新生儿围生期窒息临床疗效的Meta分析

目的 总结国内、外抗惊厥药治疗新生儿围生期窒息文献的研究结果,采用Meta分析方法综合评价抗惊厥药治疗新生儿围生期窒息临床疗效,探讨抗惊厥药治疗新生儿围生期窒息的可能性.方法 制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略,检索PubMed、EMBASE、Ovid、Springer和中国期刊全文数据库等,获得抗惊厥药治疗新生儿围生期窒息的相关文献,使用国际Cochrane中心推荐的方法进行文献质量评价,以病死率、严重神经系统发育障碍发生率、新生儿期惊厥发生率和不良反应发生率等作为观察指标,进行定性和定量综合评估.采用RevMan 4.22软件进行Meta分析.结果 依据纳入和排除标准,共纳入5篇RCT文献,其中文献质量评价1篇为B级,4篇为C级.治疗组4篇文献予苯巴比妥治疗,1篇文献予硫喷妥钠治疗;对照组均予常规治疗.Meta分析结果显示:抗惊厥药治疗组与对照组比较,病死率差异无统计学意义(RR＝1.13,95%CI:0.59～2.17);严重神经系统发育障碍发生率差异无统计学意义(RR=0.61,95%CI:0.30～1.22);死亡和严重神经系统发育障碍合并发生率差异无统计学意义(RR=0.65,95%CI:0.30～1.41);新生儿期惊厥发生率差异无统计学意义(RR=0.76,95%CI:0.45～1.31).结论 目前,不建议对存在围生期窒息的足月新生儿给予抗惊厥药作为临床常规治疗.远期疗效仍需多中心和大样本RCT研究来检验抗惊厥药治疗新生儿围生期窒息对降低病死率或严重神经系统发育障碍发生率的效用.     

磷酸酯酶和张力蛋白同源物基因的生物学特性及其在中枢神经系统中的作用

在10号染色体上缺失的磷酸酯酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)是1997年克隆出的一个新基因,在多种人类肿瘤中都发现存在PTEN基因的突变或表达水平的异常,因此PTEN被认为是重要的肿瘤抑制基因.此外,PTEN的连锁突变可引起Cowden综合征、Bannayan-Zonana综合征及Lhermitte-Duclos病,这些疾病均有累及神经系统的表型,提示PTEN在神经系统中可能有着重要的作用.现就PTEN基因的生物学特性及其在中枢神经系统中的作用进行综述.     

磷酸酯酶和张力蛋白同源物基因的生物学特性及其在中枢神经系统中的作用

在10号染色体上缺失的磷酸酯酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)是1997年克隆出的一个新基因,在多种人类肿瘤中都发现存在PTEN基因的突变或表达水平的异常,因此PTEN被认为是重要的肿瘤抑制基因.此外,PTEN的连锁突变可引起Cowden综合征、Bannayan-Zonana综合征及Lhermitte-Duclos病,这些疾病均有累及神经系统的表型,提示PTEN在神经系统中可能有着重要的作用.现就PTEN基因的生物学特性及其在中枢神经系统中的作用进行综述.     

复旦大学附属儿科医院职工学科评估导向优化激励政策的意愿分析及影响因素研究

目的 了解儿科医院职工对基于学科评估优化激励政策的意愿强弱,分析影响职工意愿的相关因素,为医院管理层制定相关激励政策提供参考依据。方法 于2019年3月~5月采用自制调查问卷以网络问卷的形式向我院职工推送调查问卷,调查医院激励机制的实施情况、职工对医院激励机制的满意情况,分析职工对学科评估导向的激励政策的意愿及其影响因素。结果 共回收有效问卷427份,涵盖了临床、护理、医技、行政管理等各类岗位,涉及共43个科室。约3/4的职工对医院的激励制度的了解程度在一般及以下。认为医院采取的激励措施效果比较好和非常好的占33.73%。医院职工对学科评估导向优化激励政策的整体意愿得分（3.62±0.75）分,介于“一般”与“愿意”之间,更靠近“愿意”。各二级维度中,调整带薪休假天数、调整医务人员数量、调整科研配套经费、调整研究生招生名额及分配进修交流名额这五项意愿得分高于平均意愿得分,差异有统计学意义（P＜0.05）;分配晋升名额、调整床位数量、年终科研奖励进行调整、对规/专培招录名额进行调整这四项意愿得分与平均意愿得分比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;分配每月薪资、分配季度奖、分配年终奖三项意愿得分低于平均意愿得分,差异有统计学意义（P＜0.05）。根据学科评估结果调整医院激励政策总体意愿（St）的影响因素有性别（女性＞男性）、学历（大专及以下＞硕士＞本科＞博士及以上）和工作岗位（其他＞行政＞护士＞医技＞医生）。结论 儿科医院职工对医院的激励机制还不是非常了解,医院应加强激励制度的宣传公告。医院采取的激励措施效果一般,但职工对学科评估导向优化激励政策表现出较强的意愿,管理层可优先考虑从调整带薪休假天数、调整医务人员数量、调整科研配套经费、调整研究生招生名额、分配进修交流名额等政策入手,调整优化激励政策方案。制定激励政策时,可根据不同对象分类制定,针对意愿较弱的人群,可加大激励力度,以充分调动每一类职工的主观能动性,推动学科发展。     

手术治疗急性胆囊炎的临床资料分析

目的探讨手术治疗急性胆囊炎患者的住院时间与患者手术时间及年龄的关系,为急性胆囊炎的临床治疗提供理论依据。方法回顾性统计本院2006年1月至2009年12月收治的283例急性胆囊炎的临床资料,统计分析住院时间与患者手术时间及年龄的关系。结果①患者住院时间长短与手术时间相关,各组间比较有显著性差异（P〈0.05）。②患者住院时间长短与患者年龄相关,各组间比较有显著性差异（P〈0.05）。结论急性胆囊炎患者在条件允许情况下应当尽早采取手术治疗。     

新生儿呼吸窘迫综合征并发支气管肺发育不良风险基因巢式病例对照研究

背景：既往已有许多针对支气管肺发育不良（BPD）风险基因的研究,但不同研究遗传表型差异大,无法作为呼吸窘迫综合征（RDS）并发BPD的遗传风险基因。 目的：筛选RDS并发BPD的遗传风险因素,明确其对RDS患儿预后的影响。 设计：巢式病例对照研究。 方法：以2016年1月1日至2021年8月1日在复旦大学附属儿科医院住院治疗、临床确诊RDS的患儿为队列人群,以是否并发BPD分为 BPD组和非BPD组。采用倾向性评分策略平衡2组胎龄,采用罕见变异关联性分析和功能富集分析,探索罕见变异基因富集的生物学过程,并筛选在BPD组中存在显著较多有害变异的候选风险基因。从GEO数据库检索RDS并发BPD高度相关基因表达数据,行基因表达模式的时间序列分析,验证本文高变异负荷基因的表达特征。 主要结局指标：RDS并发BPD风险基因。 结果：倾向性评分匹配后BPD组111例,非BPD组157例,2组的胎龄差异无统计学意义。基于2 742个背景基因显著富集的1 558个生物学过程（P<0.01）,蛋白质截断变异最显著富集的基因集与蛋白激酶活性有关（P=0.011）,BPD组中携带蛋白质截断变异的基因总数最多的是阳离子跨膜转运相关基因（P=0.027）。错义/非同义变异最显著富集的基因集与生长发育的调节有关（P=0.001）。BPD组中有26个基因的错义/非同义罕见变异负荷显著高于非BPD组（P<0.05）,其中3个基因（ARSB、B9D2和UVSSA）差异有统计学意义（P<0.01）。通过GEO数据库数据验证,ARSB在重度BPD中显著低表达（P<0.001）,时间序列分析发现ARSB基因在重度BPD新生儿中表达模式与无/轻度BPD新生儿差异有统计学意义（P<0.01）。 结论：ARSB基因为RDS并发BPD的风险基因。     

早产儿脑室周围白质软化与少突胶质细胞损伤机制

近年来,随着新生儿重症监护技术的发展,早产儿的存活率显著提高,与之伴随的早产儿的神经发育障碍(如脑性瘫痪、听力障碍、癫痫及精神发育迟缓等)的发病率明显增高.     

新生儿葡萄糖/半乳糖吸收不良症2例病例报告并文献复习

目的 探讨以新生儿反复腹泻为主要临床表现的SLC5A1基因致病变异所致葡萄糖/半乳糖吸收不良症的临床特征及其遗传学特点。方法 报告2例新生儿SLC5A1基因复合杂合变异致葡萄糖/半乳糖吸收不良症患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果,并对国内外数据库中有具体临床信息和基因检测结果的相关文献进行复习。结果 2例患儿生后即出现反复腹泻,伴脱水、高钠血症和代谢性酸中毒。全外显子组测序检测到2例患儿均携带SLC5A1基因的复合杂合变异,例1(男)为c.325dupG和c.1107_1109delAGT变异,例2(女)及有相似病史的哥哥均为c.781G>A和c.1298T>C变异。检索PubMed、中国知网、万方和维普数据库,共检索到具有临床资料和基因突变分析的18篇病例报道,与本文合并后共报道74例葡萄糖/半乳糖吸收不良患者。新生儿期最显著的临床表现为腹泻(100%)和脱水(89.2%),换果糖基质奶粉或无碳水化合物配方奶喂养后大便正常。该病患儿通常生后2~5 d即出现腹泻症状,但是亦存在家族内异质性及较晚发病的病例。结论 对于生后不久出现水样便和脱水的患儿,需考虑葡萄糖/半乳糖吸收不良症的可能,并尽早完善基因检测,有助于早期诊断和治疗。     

高通量测序数据分析和临床诊断流程对新生儿多发畸形候选变异的筛选准确性研究

目的构建应用于遗传性疾病诊断的基因组二代测序数据分析流程,为候选变异筛选提供参考流程。方法复旦大学附属儿科医院(我院)新生儿出生缺陷生物样本库中的87例多发畸形样本,以美国贝勒外显子组测序分析流程(贝勒流程)为参考标准进行候选变异筛选,同一批样本以我院建立的全外显子组测序分析流程(复旦流程)也行候选变异筛选,以染色体的位置和突变的碱基作为突变位点的标识符对贝勒和复旦流程检出变异逐行比较。结果 87例新生儿多发畸形样本共检出变异7 820 777个,复旦流程经质量控制、公共数据库的变异频率筛选、内部数据库的变异频率筛选、变异类型的筛选和关注与孟德尔遗传病相关的变异数筛选,平均单个病例180~210个变异作为最终候选变异行临床诊断分析;贝勒流程检出候选变异15 242个,复旦流程检出候选变异15 660个,2个流程均检出候选变异15 137个,复旦流程比贝勒流程多检出的候选变异523个,105个候选变异贝勒流程检出复旦流程未检出,复旦流程敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均高于96.66%。结论虽然复旦流程候选变异筛选能真实有效地模拟贝勒流程对WES数据进行筛选,并寻找候选变异的过程;复旦流程所展现的注释和筛选只是粗略的框架,但提供了WES应用于临床时不可或缺的筛选程序。