Experimentelle Forschung

Ohne Zusammenfassung     

Serologie,Immunität

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Dosis-Wirkungs-Beziehungen bei der Krebserzeugung durch 4-Dimethylamino-stilben bei Ratten

Zusammenfassung Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für die carcinogene Wirkung des 4-Dimethylamino-stilbens wurden in Fütterungsversuchen an Ratten des Stammes BD II in sieben verschiedenen Dosierungsgruppen untersucht. Praktisch alle genügend lange überlebenden Tiere entwickelten Gehörgangscarcinome. Die gefundenen Dosis-Wirkungs-Beziehungen ergaben in allen Gruppen lineare Regressionen über dem log der Gesamtdosis. Die carcinogene Wirkung erweist sich damit als Funktion der Summe aller Einzeldosen. Sie ist irreversibel und bleibt voll summationsfähig über die gesamte individuelle Lebenszeit der Versuchstiere erhalten. Ein Erholungsfaktor oder eine partielle Reversibilität der Wirkung waren nicht nachweisbar. Die zur Krebserzeugung erforderliche Gesamtdosis nimmt bei Verkleinerung der Tagesdosis in berechenbarer Weise ab.Die Größe der mittleren carcinogenen Gesamtdosis und der mittleren Induktionszeit zeigten im doppelt log Netz eine lineare Abhängigkeit von der Höhe der Tagesdosis. Die gefundenen Zusammenhänge zwischen den beiden maßgeblichen Einflußgrößen: Dosis und Zeit werden formuliert. Danach geht die carcinogene Wirkung über eine einfache Summationswirkung hinaus und entspricht einer Verstärkerwirkung. 4-Dimethylamino-stilben erzeugt an verschiedenen Rattenstämmen Krebs. Die dabei beobachteten Unterschiede betreffen lediglich die Höhe der zur Krebserzeugung benötigten Gesamtdosis, sind also nur quantitativer Natur.

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Summary The relations between the effects and the dosage of 4-dimethylaminostilbene in causing cancer were studied in feeding experiment in rats of the strain BD II in seven different dosage groups. Practically all of the animals surviving long enough developed carcinomas of the external auditory canal. In all dosage groups linear dose-response relationships have been observed, if the log of the total doses administered was plotted on the abscissa. Correspondingly the production of cancers is a function of the sum of all individual doses. The carciogenie effect was irreversible and remained completely additive over the entire individual life spans of the experimental animals. A recovery factor or a partial reversibility of the effect were not demonstrable. The total dose needed for carcinogenesis decreased with reduction of the daily dosage in a calculable way. The size of the average total carcinogenic dose and the average induction period showed in the double log net a linear dependence on the heighth of the daily dose. The relations found between the two standardizing factors, dose and time, were formulated. According to this, the carcinogenic effect goes beyond a simple summation effect, and corresponds to an amplified effect. 4-dimethylamino-stilbene caused cancer in different strains of rats. The differences in effect observed were related to the heighth of the total dose required to produce cancer; therefore, they were only of quantitative nature.

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Mit 6 Textabbildungen

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Herrn Prof. Dr. h. c. A. Butenandt zum 60. Geburtstag gewidmet. Die Untersuchungen wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht

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Dischler, W.: Quantitative Analyse der Krebserzeugung durch 4-Dimethylaminostilben. Inaug.-Diss. Freiburg 1959     

Hexaäthylidencyclohexan (HECH) nicht carcinogen

Zusammenfassung HECH, ein neuer, von Hopff und Wick hergestellter stark ungesättigter Kohlenwasserstoff wurde an Ratten auf carcinogene Wirkung geprüft. Subcutane Injektionen von 25 bzw. 50 mg/kg einmal im Monat an zwei Gruppen von je 11 Ratten erzeugten keine Tumoren.

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Hexaethylidenecyclohexane (HECH) not carcinogenic

Summary HECH, a new and highly unsaturated hydrocarbon, prepared by Hopf and Wick, has been tested for carcinogenicity in rats. Subcutaneous injections of 25 and 50 mg per kg respectively in monthly intervals to two groups of 11 rats each did not produce any tumors.

     

Cancerogene Wirkung von Methyl- und Äthylnitrosoharnstoff (MNH und ÄNH) nach einmaliger intracerebraler bzw. intracarotidaler Injektion bei neugeborenen und jungen BD-Ratten

Zusammenfassung MNH und ÄNH wurden bei einmaliger intracerebraler Injektion von 0.01–0.05 mg an neugeborenen und jungen Ratten vergleichend untersucht. Die Gesamtausbeute an neurogenen Tumoren nach MNH betrug 17 bei 84 Tieren (20%) und die nach ÄNH 70 bei 85 (83%). Die meisten Geschwülste (49) lagen im Gehirn, 38 dagegen auch an anderen Stellen des Nervensystems. Maligne Tumoren anderer Organe wurden bei 14 Ratten gefunden, 11 davon in den Versuchen mit MNH. Ein Vergleich der Ergebnisse in den einzelnen Gruppen zeigte eine klare Abhängigkeit sowohl der Tumor-Ausbeute als auch der Latenzzeit von der Dosis und dem Alter der Tiere bei der Injektion. Maligne Neurinome des Trigeminus (18) wurden ausschließlich nach Behandlung am 1. Lebenstag beobachtet. Die eindeutige Abhängigkeit der Empfindlichkeit von der Differenzierung und funktioneilen Aktivität wird erörtert. Nach Injektion von 0.04 mg ÄNH in die linke Carotis von 25 Tage alten Ratten, die in Narkose mit Nembutal (30 mg/kg) erfolgte, entwickelte nur eine von 21 Ratten ein malignes Neurinom des Ischias-Nerven. Das nahezu negative Ergebnis deutet darauf hin, daß die Empfindlichkeit des Gehirns und Nervensystems gegenüber dem Cancerogen während der Narkose herabgesetzt ist.

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Cancerogenic effects of methyl- and ethyl-nitrosourea (MNU and ENU) at single intracerebral and intracarotidal injection in newborn and young BD-rats

Summary MNU and ENU have been comparatively tested by single intracerebral injection in newborn and young rats respectively at doses ranging from 0.01–0.05 mg. The total yield of neurogenic tumours observed with MNU was 17 in 84 treated rats (20%), and with ENU 70 in 85 (83%). Most of the tumours (49) occured in the brain, but a considerable number (38) also in other parts of the nervous system. In addition, malignant tumours of various remote organs were observed in 14 rats, 11 of them in the experiments with MNU. Within the individual groups the tumour yield and the length of the latent period clearly depended on both, the dose and the age of the rats at treatment. Malignant neurinomas of the trigeminal nerves (18) were observed exclusively in rats treated at the first day of life. The apparent dependence of the sensitivity upon differentiation and functional activity is discussed. After injection of 0.04 mg ENU into the left carotis artery of 25 days old rats, anesthetized by nembutal (30 mg/kg), only one out of 21 treated animals developed a malignant neurinoma of the sciatic nerve. This almost negative result indicates that the sensitivity of the brain and nervous system toward the cancerogen is probably lowered during narcosis.

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Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.

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Jetzige Anschrift: Institut für Toxikologie und Chemotherapie am Krebsforschungszentrum in Heidelberg.     

Erzeugung von Krebs durch eine einmalige Dosis von Methylnitroso-Harnstoff und verschiedenen Dialkylnitrosaminen an Ratten

Zusammenfassung Nach früheren Ergebnissen wächst die carcinogene Wirkung bei täglicher Gabe konstanter Dosen etwa mit dem Quadrat der Induktionszeit an, entspricht also einem beschleunigten Vorgang. Danach müßte Krebs auch durch eine einzige Dosis eines kurzlebigen Carcinogens erzeugt werden können.16 BD-Ratten erhielten eine einmalige intravenöse Injektion von 70 bzw. 100 mg/kg N-Methyl-N-nitroso-Harnstoff. Nach einer mittleren Latenzzeit von 320±40 Tagen starben alle Tiere mit Tumoren, 12 von ihnen hatten bösartige Geschwülste zum Teil in mehreren Organen, meist in den Nieren, im Vormagen und Darm. Eine Ratte zeigte ein Sarkom des Gehirns.Ferner wurden nach einmaliger Gabe von Dimethyl-, Methylvinyl-, Diäthyl-, Äthyläthanol- und Äthylbutyl-nitrosamin sowie von N-Nitroso-morpholin in hoher Dosis (oral bzw. Inhalation) bei 15 Ratten Carcinome der Nieren, der Leber, Speiseröhre, der Ovarien und Nasen-Nebenhöhlen beobachtet.Die mitgeteilten Ergebnisse warnen zu äußerster Vorsicht im Umgang mit Nitrosamiden und anderen Diazoalkane-liefernden Substanzen.

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Summary As learned from earlier results, the carcinogenic effect of daily administered, uniform doses increases with about the square of the induction time; this represents an accelerated process. Accordingly, it should be possible to induce cancer by means of a single dose of a short-living carcinogen.Sixteen BD rats received a single intravenous injection of 70–100 mgm/kg of N-methyl-N-nitroso-urea. After an average latency period of 320±40 days all animals died with tumors. Twelve of them had malignant tumors, some in several organs with most in the kidneys, forestomac, and intestine. One rat had a sarcoma of the brain. In addition, following single doses of di-methyl-nitrosamine (or the methylvinyl-, di-ethyl-, ethyl ethanol-, and ethylbutyl nitrosamine compounds), and N-nitroso-morpholin in higher doses (oral or inhalation) in 15 rats carcinoma of the kidneys, the liver, esophagus, ovary, and nasal sinuses were observed.The results reported serve as a warning to use nitrosamides and other diazoalkan-producing substances with the utmost care.

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Mit 6 Textabbildungen

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Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.     

Experimentelle Beiträge zum Wachstumsproblem bei Geschwülsten und Metastasen

Ohne ZusammenfassungHerrn Professor F. Eichholtz zum 60. Geburtstag.