Erzeugung von Tumoren im peripheren und zentralen Nervensystem durch Trimethyl-nitroso-harnstoff an Ratten

Zusammenfassung N,NN-Trimethyl-N-nitrosoharnstoff (TMNH) wurde bei dauernder oraler Gabe an BD-Ratten in den Dosierungen von 3 bzw. 6 mg/kg Körpergewicht auf carcinogene Wirkung untersucht. Bei sieben von 14 überlebenden Tieren fanden sich Neurinome im peripheren Nervensystem. Sechs Ratten hatten maligne Tumoren im Gehirn und drei im Rückenmark. Außerdem wurden zwei Fälle von Nephroblastom und zwei Ratten mit Plattenepithel-Carcinomen der Haut beobachtet. Sechs Tiere zeigten gleichzeitig mehrere Malignome, vorwiegend im Nervensystem. Die beim mono-Methylnitrosoharnstoff auf das Zentralnervensystem gerichtete carcinogene Wirkung ist beim TMNH eindeutig zur Peripherie verschoben. Nach einmaliger Gabe von 200 mg TMNH pro kg mit Schlundsonde wurde ein Nephroblastom beobachtet.

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Summary N,N,N-trimethylnitrosourea (TMNH) at dosages of 3 and 6 mg per kg body weight respectively given continuously in the daily drinking water to BD-strain rats was investigated for carcinogenic activity. In 7 out of 14 surviving rats neurinomas of the peripheral nervous system were observed. 6 rats developed malignant tumors of the brain and 3 in the spinal cord. In addition, 2 cases with nephroblastoma and 2 with squamous carcinomas of the skin have been found. 6 rats showed several malignancies simultaneously, most of them in the nervous system. Whereas the carcinogenic action of mono-methylnitrosourea is directed on the central nervous system, TMNH apparently acts more on the peripheral nerves. After a single dose of 200 mg TMNH per kg body weight, given by stomach tube, a nephroblastoma was observed.

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Mit 5 Textabbildungen

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Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. Georg v. Hevesy zum 80. Geburtstag gewidmet.

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Die Untersuchungen wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.     

Carcinogene alkylierende Substanzen

Zusammenfassung Bis-(morpholino-)methan und in einem Falle auch Bis-(N-methylanilino-)methan wurden als beispiele der -aminoalkylierenden Substanzen auf carcinogene Wirkung untersucht. Die subcutane Injektion an BD-Ratten führte in fast allen Fällen zu lokalen Sarkomen. Darüber hinaus wurde auch ein Neurosarkom des Nervus ischiadicus und ein Fall mit Mammacarcinomen beobachtet.

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Carcinogenic alkylating substancesII. Bis-(morpholino-)methane

Summary As examples of -aminoalkylating substances, bis-(morpholino-)methane and in one case also bis-(N-methyl-anilino-)methane have been tested for carcinogenic activity. Subcutaneous injections in BD-strain rats mostly produced local sarcomas. In addition, one neurosarcoma of the sciatic nerve and one case of mammary carcinomas was observed.

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Herrn Prof. Dr. h.c. A. Butenandt zum 65. Geburtstag gewidmet.—Die Untersuchungen wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.     

Transplacentare Erzeugung maligner Tumoren des nervensystems

Zusammenfassung Schwangere Ratten von 10 verschiedenen BD-Inzuchtstämmen erhielten am 15. Tage nach dem Coitus eine einmalige intravenöse Injektion von 50 mg Äthylnitrosoharnstoff pro kg Körpergewicht. Die Nachkommen wurden sorgfältig aufgezogen und unter Standard-Bedingungen gehalten. Von 179 Ratten starben 162 später an malignen Geschwülsten im Gehirn, an den Trigeminus-Nerven, im Rückenmark oder peripheren Nervensystem. Multiple Tumoren wurden häufig beobachtet. Die Gesamtzahl neurogener Malignome betrug 238. Damit sind die Ergebnisse früherer Untersuchungen an BD IX-Ratten (Ivankovic u. Druckrey, 1968) bestätigt.Die Tumor-Ausbeuten und Induktionszeiten der einzelnen Gruppen wurden quantitativ ausgewertet und verglichen. Ratten der Stämme BD IX (CPAH, wildfarben) und VI (CPaH, schwarz) zeigten die höchste, die von BD VIII (CPAh, wildfarben-Haubenscheck) und IV (CPah, schwarz-Haubenscheck) die geringste Empfindlichkeit. Tumoren anderer Organe traten nur bei 9 Ratten auf, einige von ihnen wahrscheinlich spontan.Die Ergebnisse dieser transplacentaren Versuche zeigen überzeugend, daß die carcinogenen Primärwirkungen über die ganze Lebensdauer irreversibel fortbestehen, auf die Tochterzellen übertragen werden und bis zur Manifestation von Krebs autonom anwachsen.

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Transplacental induction of malignant tumours of the nervous system. II. Ethyl-nitrosourea in 10 genetically defined strains of rats

Summary Pregnant rats of 10 different BD-inbred strains at the 15th day of gestation received one single intravenous injection of 50 mg ethyl-nitrosourea per kg body weight. The offspring was carefully reared and kept under standard conditions. One hundred and sixty-two of 179 descendants later died of malignant tumours of the brain, trigeminal nerves, spinal cord or peripheral nervous system. Multiple tumours were frequently observed, and the total yield of neurogenic malignancies was 238. With this the results of previous studies in BD IX rats (Ivankovic and Druckrey, 1968) are confirmed.The tumour yields and induction periods of the individual groups are quantitatively evaluated and compared. Rats of the strains DB IX (CPAH, agouti) and VI (CPaH, black) revealed the highest, those of BD VIII (CPAh, agouti-hooded) and IV (CPah, black-hooded) the lowest susceptibility. Tumours of other organs occurred in 9 rats only, some of them possibly spontaneously.The results of these transplacental experiments demonstrate convincingly that the primary carcinogenic effects persist irreversibly over the whole lifespan, are transmitted to daughter cells, and multiply autonomously up to tumour manifestation.

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Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.     

Selektive Erzeugung von Carcinomen des Drüsenmagens bei Ratten durch orale Gabe von N-Methyl-N-nitroso-N′-acetylharnstoff (AcMNH)

Zusammenfassung Die Gabe von AcMNH im Trinkwasser von BD-Ratten bei einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht an 5 Tagen der Woche erzeugte bei allen 13 Ratten aus-schließlich Adenocarcinome des Drüsenmagens. Nach der doppelten Dosierung von 4 mg/kg entwickelten 8 von 10 Ratten Magenkrebs. Nerven beobachtet. Bei hoher Dosierung tritt also auch eine resorptive Wirkung auf. Die mittlere Induktionszeit war 520 bzw. 470 Tage mit einer Standard-Abweichung von ±15%. Danach bietet diese Methode ein zuverlässiges Modell für die Erzeugung von Magenkrebs. Die Ergebnisse werden im Hinblick auf die mögliche Entstehung von N-Nitroso-Verbindungen im Magen, die von Sander u. Mitarb. (1968, 1969 und 1970) nachgewiesen wurde, diskutiert.

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Selective induction of carcinomas of the glandular stomach by N-methyl-N-nitroso-N-acetylurea (AcMNU) in rats

Summary Acetyl-methylnitrosourea given in the drinking water of BD-strain rats 5 times per week at a dosage of 2 mg per kg body weight produced exclusively adenocarcinomas of the glandular stomach in all 13 treated rats. After the double dosage of 4 mg/kg, 8 of 10 rats developed malignant tumours of the stomach. In addition, gliomas of the brain and malignant neurinomas of peripheral nerves were observed in 3 and 2 rats respectively, indicating an absorptive effect at high dosage. The medium induction time was 520 and 470 days respectively with a standard deviation of ±15%. Accordingly, this method is a reliable model for the production of stomach cancer. The results are discussed with regard to the potential formation of N-nitroso-compounds in the stomach, as demonstrated by Sander et al., 1968, 1969 and 1970.

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Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht. Herrn Prof. Der. Hans Marquardt zum 60. Geburtstag gewidmet.     

Cancerogene Wirkung von Di-isopropylsulfat (DIPS) und ihr Fehlen bei Mono-methylsulfat an BD-Ratten

Zusammenfassung Subcutane Injektionen des alkylierend wirkenden DIPS mit 100 mg/kg wöchentlich über 15 Wochen erzeugten bei 14 von 15 Ratten lokale Sarkome nach einer mittleren Induktionszeit von 314+-24 Tagen. Nach einmaliger Dosis von 300 mg/kg entstanden bei 8 von 15 Ratten Sarkome an der Injektionsstelle und bei 2 weiteren in entfernten Organen. Ferner wurde beim letzten Tier, das nach 604 Tagen starb, ein pleomorphes Gliom im Gehirn beobachtet. Damit werden die positiven Ergebnisse früherer Versuche mit Dimethyl- und Diäthylsulfat bestätigt. — Das nicht alkylierende Monomethylsulfat war bei wöchentlichen subcutanen Injektionen von je 100 mg/kg bis zur Gesamtdosis von 6300 mg/kg an 20 Ratten weder toxisch noch cancerogen.

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Cancerogenicity of Di-isopropylsulphate (DIPS) and non-cancerogenicity of monomethylsulphate in BD-rats

Summary Subcutaneous injections of the alkylating agent DIPS at a dosage of 100 mg/kg once a week for 15 weeks produced local sarcomas in 14 of 15 treated rats after a medium induction time of 314+-24 days. After one single dose of 300 mg/kg 8 of 15 rats developed sarcomas at the site of injection and 2 in remote organs. In addition, a pleomorphic glioma of the brain was observed in the last animal dying at the age of 604 days. With this the positive results of former experiments with dimethyl- and diethyl-sulphate are confirmed. — The non alkylating monomethylsulphate at weekly subcutaneous injections of 100 mg/kg each up to a total dose of 6300 mg/kg did not reveal any toxic or cancerogenic effect in 20 rats.

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Die Untersuchungen wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ermöglicht.     

Quantitative Analyse der cancerogenen Wirkung des 4-Dimethylaminostilbens

Ohne Zusammenfassung     

Symposium on Health Economics in Oncology

Summary Dr. E. Enghofer (Wien, Austria) summarized the content of the presentations and discussions of the symposium in his concluding remarks.

1. The organizers should be congratulted on their initiative in bringing together at the symposium experts from different disciplines, i.e., medicine, ethics, health economics, jurisprudence, the pharmaceutical industry and, last but not least, cost providers.
2. Health economics as an issue in health care has been around for quite some while. One example can be found in the German Drug Guidelines dating back to 1990, where the following terms have already been defined: therapeutic benefit, medical needs, and achieving therapeutic goals.
3. Health economics serves as a “support function” in the medical decision-making process. It has as yet no decisive role in the application to license a drug nor in questions concerning a physician's liability. Health economics as a discipline, however was a reminder of, and served as a catalytic function for:
   1. The differentiation between the benefit of a medical intervention and its pure effectiveness.
   2. The definition of medical standards as a means to compare the quality of health care between different institutions, to uncover quality deficits and to develop strategies for the optimization of medical quality (quality management). Routine deviation from these standards is unethical. The German Cancer Society has taken on the task of defining such standards in cancer care.
   3. The difference between rationalising and rationing health care. The spending of the current health-care budget needs to be screened for unnecessary and/or inappropriate diagnostic procedures and treatment modalities as well as for “below-standard” care. The money that can be saved here can then be shifted towards financing “state of the art” medicine or can be used in the decison to substitute certain procedures.
4. The a priori definition of the desired outcome of a medical intervention is of paramount importance for the evaluation of the actual treatment result. Economical evaluations are easier when cure rather than palliation is the aim of a particular treatment and when alternative therapies do exist such that cost comparisons are possible. In any case, therapeutic interventions need to be adapted to the desired treatment goal; only then can the question be answered whether or not the means (cost) are (is) justified.
5. Outcome studies need to take into account every relevant medical aspect (i. e. disease management studies), and they should be accompanied by evaluation studies. The latter must also include unselected patients in daily practice.
6. European guidelines for pharmacoeconomic studies would be desirable, but it is likely that the requirements need to be adapted to the structure of the health-care system in each country individually.