药物安全药理学研究新进展

［摘要］　安全药理学主要研究药物及其代谢产物对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等的影响。通过安全药理学研究,确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用;评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和可疑的药物不良反应机制。近年来安全药理学研究发展迅速,生物信号遥测系统可用来检测清醒状态下、自由活动动物的多种生理指标;对药物引起的QT间期延长应进行综合风险评估已是共识;计算机毒性预测、人心肌干细胞研究、下丘脑病理组织切片研究、用斑马鱼进行高通量筛选、安全药理学生物标志物探索为准确预测药物的临床毒性奠定了基础。     

HR0905安全药理学研究

目的观察HR0905对小鼠神经系统、犬心血管系统及呼吸系统的影响。方法实验均分HR0905高、中、低剂量组及溶媒对照共4个组,小鼠实验给药组分别单次灌胃（ig）HR0905 30,100和300 mg/kg,观察药物对小鼠自发活动和爬杆能力的影响;犬实验给药组分别单次igHR0905 2、6、20 mg/kg,观察药物对犬血压、ECG、呼吸频率及节律的影响。结果与溶媒对照组相比,HR0905单次ig后高剂量组爬杆能力显著下降;给药后1.5 h开始动物自发活动有下降趋势,且3.5 h下降最多;HR0905单次ig后犬心率明显减慢。给药后2.0 h中剂量组及高剂量组Beagle犬收缩压、舒张压及平均动脉压有下降趋势,且4.0 h下降幅度最大。HR0905对Beagle犬ECG之P波电压、T波电压、QRS时间、PR间期、QT间期、ST段无明显影响;HR0905对呼吸频率、幅度和节律无明显影响。结论 HR0905对心血管和神经系统有一定的影响,可使犬心率减慢,犬收缩压、舒张压及平均动脉压有下降趋势,小鼠爬杆能力显著下降,自发活动有下降趋势。     

毒理学新技术与发展趋势

简述了分子生物学新技术在毒理学中的应用,重点讨论基因引入技术在毒性评价中的应用,以及外源性化学物危险度评价的新进展;对２１世纪毒理学的发展趋势作了一些预测。     

NLRP3基因敲除小鼠的繁殖与基因型鉴定

目的 繁殖及鉴定NLRP3基因敲除（NLRP3^-/-）小鼠。方法 将引进的NLRP3基因敲除杂合子小鼠,单独进行饲养及配种繁殖,繁殖后其子代出现3种基因型：野生型、杂合子型及纯合子型,提取每只小鼠的基因组DNA,用PCR和T7E1酶切方法进行鉴定,将获得的纯合子小鼠与异性杂合子交配,以获得更多的基因敲除纯合子小鼠。结果 NLRP3杂合子小鼠的饲养及繁殖均获得成功,获得了NLRP3基因敲除纯合子和杂合子小鼠。结论 正确的饲养、繁殖及鉴定方法是从NLRP3基因敲除杂合子小鼠中获得纯合子小鼠的有效途径。     

重组修饰人肿瘤坏死因子突变体在小鼠体内的药代动力学(英文)

采用酶联免疫吸附测定法 ,检测血浆中新型重组人肿瘤坏死因子 (rhTNF NC)的含量 ,研究rhTNF NC在小鼠体内的药代动力学 .rhTNF NCiv后 ,血药浓度时间曲线符合非线性药代动力学特征 ,t1/2 β平均为 37.4min ,3个剂量的AUC分别为 4 .0 8,10 .3和57.3mg·min·L- 1,而Cls则分别为 0 .38,0 .18和0 .0 7mL·min- 1.     

阿达木单抗类似药SMMU-16皮下注射对食蟹猴的重复给药毒性研究

目的：探讨阿达木单抗类似药SMMU-16重复皮下注射对食蟹猴的安全性。方法30只健康食蟹猴按体重随机分为溶媒对照组,阳性对照组,SMMU-16低、中、高剂量组,其中SMMU-16低、中、高剂量组分别给予SMMU-1610、33、200 mg/kg,每组6只,雌雄各半。阳性对照组给予33.0 mg/kg 阿达木单抗,溶媒对照组给予SM-MU-16空白溶液。给药体积均为4.0 ml/kg（分4个点注射）。每周1次皮下注射给药,共给药4周,恢复期4周,期间进行各项毒理学指标检测。结果与自身给药前（d0）相比,给药期间中剂量组、高剂量组及阳性对照组的红细胞计数、Hb定量、红细胞压积（HCT）降低（P均＜0.05）,中、高剂量组网织红细胞比例升高（P＜0.05）。骨髓检查发现SM-MU-16中、高剂量组及阳性对照组食蟹猴骨髓红细胞系轻度增生。组织病理学检查发现d28时阳性对照组和高剂量组各3只、中剂量组2只动物出现胸腺萎缩和脾脏萎缩。上述变化在恢复期结束时可逐渐恢复。各组动物肝脏和肾脏未见明显病理改变。其余指标包括一般症状、呼吸、体温、瞳孔、尿液、心电图、免疫和生化指标等未见明显与供试品相关的异常变化和量效、时效关系。结论 SMMU-16主要毒性靶器官为免疫系统（胸腺和脾脏）和血液系统,毒性作用具有一定的可逆性。此毒性作用考虑与SMMU-16免疫抑制药理作用的延伸和放大有关。SMMU-16皮下注射对食蟹猴的无毒性剂量为10 mg/kg。 SMMU-16与等剂量阳性对照药在本实验条件下出现的毒性反应基本类似。     

新药非临床安全性研究的实验设计和实施

新药非临床安全性研究(简称安全性研究)对决定新药能否通过审评进入临床研究和预测新药在临床研究中对人体危害的大小有非常重要的作用.通过对药物的安全性研究为临床研究提供科学、真实、准确的实验依据,保证临床用药安全有效,这就是新药非临床安全性研究的目的和意义.     

纤维蛋白封闭剂对SD大鼠连续腹腔注射给药14天的毒性研究

目的 评价SD大鼠连续腹腔注射纤维蛋白封闭剂的安全性。方法 SD大鼠雌雄分别按体质量随机分4组,即空白对照组、纤维蛋白封闭剂低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组20只,雌雄各半。3个给药组的给药剂量分别为85.5、171.0和342.0mg/kg,每天腹腔注射给药,连续14d,恢复期28d,进行一般症状、血液学、血液生化和病理组织学等指标检测。结果 与空白对照组相比,纤维蛋白封闭剂中、高剂量组大鼠第14天的白细胞计数显著升高,纤维蛋白原显著降低,中、高剂量组大鼠脾脏的脏器重量有增加趋势。组织病理学检查发现部分高剂量动物腹腔出现残留药物引起的纤维肉芽组织包裹。上述变化指标在恢复期结束时基本可恢复。结论大鼠腹腔注射纤维蛋白封闭剂85.5~342.0mg/kg,安全剂量为85.5mg/kg,毒性剂量为171.0mg/kg。毒性靶系统或靶部位为血液系统、免疫系统和给药局部,毒性作用可逆。     

质量保证在长期毒性试验原始资料核查中的关注点

本文论述了质量保证(QA)在长期毒性试验原始资料核查过程中的关注点和主要问题,包括方案、报告和原始记录的一致性、原始资料记录的规范性和准确性、数据核查和资料保存等。分析问题产生的原因,主要归结于GLP意识不强、GLP依从性和SOP的执行力差。对减少问题发生提出了建议和措施,包括加强GLP培训、提高对GLP和SOP的依从性、计算机化仪器系统的运用和专家对GLP单位实施飞行检查等。     

重组巴曲酶对大鼠长期毒性观察

目的研究重组巴曲酶（rBAT）连续静脉注射30d对大鼠的长期毒性。方法健康SD大鼠按体重随机分为低、中、高剂量组（3．0、10．0、30．0KU·kg^-1）和溶媒对照组（n=20）。连续30d尾静脉注射给药。末次给药后处死一半动物做病理解剖,另一半停药后继续观察15d。观察症状和检测指标包括：一般症状;血液学指标;血液生化指标;凝血指标;非特异性免疫学检查;抗体检测;病理检查等。结果rBAT可能对大鼠的CT有一定的影响,且不同剂量对CT的作用不同;rBAT能显著降低大鼠血浆Fig含量,且呈剂量依赖性。30d雄性大鼠血清ALT呈剂量依赖性的升高。以上作用均是可逆的。结论rBAT对大鼠凝血系统及肝功能有一定的可逆的毒性作用。大鼠静脉注射rBAT的安全剂量为3KU·kg^-1。