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Bach A Clausen BH Møller M Vestergaard B Chi CN Round A Sørensen PL Nissen KB Kastrup JS Gajhede M Jemth P Kristensen AS Lundström P Lambertsen KL Strømgaard K 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》2012,109(9):3317-3322
Inhibition of the ternary protein complex of the synaptic scaffolding protein postsynaptic density protein-95 (PSD-95), neuronal nitric oxide synthase (nNOS), and the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a potential strategy for treating ischemic brain damage, but high-affinity inhibitors are lacking. Here we report the design and synthesis of a novel dimeric inhibitor, Tat-NPEG4(IETDV)(2) (Tat-N-dimer), which binds the tandem PDZ1-2 domain of PSD-95 with an unprecedented high affinity of 4.6 nM, and displays extensive protease-resistance as evaluated in vitro by stability-measurements in human blood plasma. X-ray crystallography, NMR, and small-angle X-ray scattering (SAXS) deduced a true bivalent interaction between dimeric inhibitor and PDZ1-2, and also provided a dynamic model of the conformational changes of PDZ1-2 induced by the dimeric inhibitor. A single intravenous injection of Tat-N-dimer (3 nmol/g) to mice subjected to focal cerebral ischemia reduces infarct volume with 40% and restores motor functions. Thus, Tat-N-dimer is a highly efficacious neuroprotective agent with therapeutic potential in stroke. 相似文献
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Chen-Xu M Topless R McKinney C Merriman ME Phipps-Green A Dalbeth N Gow PJ Harrison AA Highton J Jones PB Nissen M Smith MD van Rij A Jones GT Rodriguez-Rodriguez L Fernandez-Gutierrez B Teruel M Balsa A Pascual-Salcedo D Ortiz AM Gonzalez-Gay MA Steer S Maehlen M Lie B Wordsworth BP Stamp LK Martin J Merriman TR 《Annals of the rheumatic diseases》2012,71(1):155-157
76.
77.
Nicholls SJ Gordon A Johannson J Ballantyne CM Barter PJ Brewer HB Kastelein JJ Wong NC Borgman MR Nissen SE 《Cardiovascular drugs and therapy / sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy》2012,26(2):181-187
Background
Considerable interest has focused on the development of therapies that target the functionality of high-density lipoproteins (HDL). Upregulation of endogenous synthesis of the major protein on HDL particles, apolipoprotein A-I (apoA-I), represents a novel approach to generation of new HDL particles. The Study of Quantitative Serial Trends in Lipids with Apolipoprotein A-I Stimulation (SUSTAIN, NCT01423188) study aims to evaluate the lipid efficacy, safety and tolerability of an apoA-I inducer (RVX-208). The ApoA-I Synthesis Stimulation and Intravascular Ultrasound for Coronary Atheroma Regression Evaluation (ASSURE, NCT01067820) study aims to evaluate the effect of RVX-208 on plaque burden. 相似文献78.
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Randomised clinical trial: gastrointestinal events in arthritis patients treated with celecoxib,ibuprofen or naproxen in the PRECISION trial
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