Fate of the Fc fusion protein aflibercept in retinal endothelial cells: competition of recycling and degradation

Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology - Intravitreal injection of the VEGF-binding protein aflibercept is widely used to treat various ocular diseases. In vitro,...     

The possible place of cathepsins and cystatins in the puzzle of Alzheimer disease

Lysosomal proteinases (cathepsins) and their endogenous inhibitors (cystatins) have been found to be closely associated with senile plaques, cerebrovascular amyloid deposits, and neurofibrillary tangles in Alzheimer disease (AD). Further, profound changes in the lysosomal system seem to be an early event in “at-risk” neurons of AD brains. There is an ongoing controversy as to whether lysosome-associated proteolytic mechanisms are causally related to the development and/or further progression of the disease. The present article deals with some arguments “pro” and “contra” an involvement of the endosomal/lysosomal pathway in amyloidogenesis as a cardinal process in AD. Other putative targets of acidic proteinases and their natural inhibitors in the pathogenesis of AD (such as formation of neurofibrillary tangles and regulation of apolipoprotein E) are also discussed.     

Treatment of colon and lung cancer patients with ex vivo heat shock protein 70-peptide-activated, autologous natural killer cells: a clinical phase i trial.

PURPOSE: The 14 amino acid sequence (aa(450-463)) TKDNNLLGRFELSG (TKD) of heat shock protein 70 (Hsp70) was identified as a tumor-selective recognition structure for natural killer (NK) cells. Incubation of peripheral blood lymphocyte cells with TKD plus low-dose interleukin 2 (IL-2) enhances the cytolytic activity of NK cells against Hsp70 membrane-positive tumors, in vitro and in vivo. These data encouraged us to test tolerability, feasibility, and safety of TKD-activated NK cells in a clinical Phase I trial. EXPERIMENTAL DESIGN: Patients with metastatic colorectal cancer (n = 11) and non-small cell lung cancer (n = 1) who had failed standard therapies were enrolled. After ex vivo stimulation of autologous peripheral blood lymphocytes with Hsp70-peptide TKD (2 microg/ml) plus low-dose IL-2 (100 units/ml), TKD was removed by extensive washing, and activated cells were reinfused i.v. The procedure was repeated for up to six cycles, applying a dose escalation schedule in 4 patients. RESULTS: The percentage of activated NK cells in the reinfused leukapheresis products ranged between 8 and 20% of total lymphocytes, corresponding to total NK cell counts of 0.1 up to 1.5 x 10(9). Apart from restless feeling in 1 patient and itching in 2 patients, no negative side effects were observed. Concomitant with an enhanced CD94 cell surface density, the cytolytic activity of NK cells against Hsp70 membrane-positive colon carcinoma cells was enhanced after TKD/IL-2 stimulation in 10 of 12 patients. Concerning tumor response, 1 patient was in stable disease during therapy by formal staging criteria and another patient showed stable disease in one metastases and progression in another. CONCLUSIONS: Reinfusion of Hsp70-activated autologous NK cells is safe. Immunological results warrant additional studies in patients with lower tumor burden.     

Müller cell gliosis in retinal organ culture mimics gliotic alterations after ischemia in vivo

A decrease in the expression of inwardly rectifying potassium (Kir) currents is a characteristic feature of retinal glial (Müller) cells in various retinopathies, e.g., after transient retinal ischemia. We used short-term retinal organ cultures to investigate whether similar physiological alterations can be induced under in vitro conditions. During 4 days in vitro, Müller cells displayed a decrease in Kir currents and an increase in transient A-type potassium currents which was similar to the alterations in membrane physiology during ischemia-reperfusion in vivo. In addition, gliosis of Müller cells both in vivo and in organ cultures was associated with cellular hypertrophy and an alteration in osmotic swelling characteristics. Whereas Müller cells in control retinae did not swell under hypotonic stress, cells in postischemic retinae and in organ cultures swelled upon hypotonic challenge. Therefore, Müller cells in organ cultures can be used to investigate distinct aspects of ischemia-induced Müller cell gliosis. Both the decrease in Kir currents and the alteration in osmotic swelling may reflect a dysfunction of Müller cells regarding the control of the ionic and osmotic homeostasis in the retina.     

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) – Klinische Implikationen

Zusammenfassung. Die Isolationsrate von MRSA bei Staphylococcus-aureus-Infektionen ist in deutschen Krankenh?usern im Zeitraum 1990 bis 1995 auf 8,7 % angestiegen. Patienten mit chirurgischen Behandlungen und Physiotherapie wiesen ein dreifach erh?htes Risiko für MRSA-Kolonisation bzw. -Infektionen auf. Die h?ufigste durch MRSA verursachte Infektion ist die chirurgische Wundinfektion (28 %). Der Hauptübertragungsweg von MRSA innerhalb eines Krankenhauses ist die Weiterverbreitung des Keims von einem Patienten zum anderen über Kontakt mit den H?nden des behandelnden Personals. Daher ist die entscheidende Strategie zur Vermeidung von übertragungen die Einhaltung einer strikten H?ndehygiene. Bei gleichzeitig nasaler Besiedlung eines Patienten und Infektion an anderer K?rperstelle ist das derzeit verbreitetste Behandlungsregime die lokale Gabe von Mupirocin-Nasensalbe kombiniert mit parenteraler Vancomycin-Therapie. Der nicht indizierte Einsatz von Vancomycin, wie beispielsweise zur perioperativen Prophylaxe oder zur Pr?vention von Katheterinfektionen, sollte vermieden werden, insbesondere nach den kürzlich erschienenen ersten Berichten über das Auftreten Vancomycin-intermedi?r empfindlicher S.-aureus-St?mme (VISA) in Japan und den USA.      

Erfassung der prämorbiden Persönlichkeit bei endogenen Psychosen

Zusammenfassung Zur Erfassung der prämorbiden Persönlichkeit von psychisch Kranken mit endogenen Psychosen untersuchten wir die charakterologische Eigenschaftsliste von v. Zerssen formal und inhaltlich an einer Stichprobe von 126 schizophrenen und 31 affektpsychotischen Patienten. Die Datenerhebung erfolgte durch retrospektive Fremdbeurteilung unserer Patienten durch jeweils einen nahen Angehörigen (meist durch ein Elternteil, Geschwister oder den Ehepartner). Ziel der Studie war die psychometrische Konstruktion klinisch relevanter Skalen, welche uns gestatten, Angaben zur prämorbiden Persönlichkeit von psychisch Kranken auf der Fremdbeurteilungsebene zu objektivieren, weiterhin die Abklärung der Frage nach der Validität dieses Instrumentes durch Erforschung der Zusammenhänge zwischen den Testergebnissen und klinisch-psychiatrischen Expertenurteilen zur prämorbiden Persönlichkeit in Form einer Diagnose. Schließlich suchten wir nach Zusammenhängen zwischen prämorbider Persönlichkeit und der jetzigen Erkrankung, um zu sehen, ob bestimmte prämorbide Wesenszüge für bestimmte Krankheitsbilder spezifisch sind oder nicht.Über Faktorenanalysen mit anschließender Varimax-Rotation gelangten wir zu fünf klinisch-psychologisch gut interpretierbaren Faktoren, aus denen wir 5 Skalen ableiteten, die zur Beschreibung prämorbider Wesenszüge bei Patienten mit endogenen Psychosen sinnvoll erscheinen. Die einzelnen Skalen repräsentieren die folgenden klinischen Konzepte: Cyclothymie (1), Sthenie (2), Anankasmus (3), Hostilität (4), Schizothymie (5).Die formale Überprüfung der faktoriell begründeten Skalen nach den Kriterien der Testtheorie (Trennschärfe, Rehabilität, Verteilungsform, Interkorrelationen) zeigte, daß die fünf Skalen relativ unabhängige Dimensionen der prämorbiden Persönlichkeit mit hinreichender Genauigkeit erfassen.Zur Ermittlung der empirischen Validität unserer Skalen wurden Gruppenvergleiche zwischen drei Gruppen mit unterschiedlicher prämorbider Persönlichkeit einerseits sowie zwischen den beiden Diagnosegruppen Schizophrenie und Affektpsychose andererseits durchgeführt (Varianzanalyse und t-Tests). Darüber hinaus versuchten wir, differentielle Gesichtspunkte innerhalb der Diagnosegruppe Schizophrenie für vier eindeutig abgrenzbare Untergruppen herauszuarbeiten. Als Validitätskriterien dienten uns klinisch-psychiatrische Urteile von Experten über die prämorbide Persönlichkeit und über die derzeitige Diagnose.Beim Vergleich unserer Testergebnisse mit den Diagnosen von Experten zur prämorbiden Persönlichkeit differenzierten drei der fünf Skalen in der erwarteten Richtung zwischen prämorbid Gesunden und prämorbid schizoiden Persönlichkeiten. Weiterhin unterschieden sich in zwei Skalen die prämorbid Gesunden von denen mit anderen psychischen Auffälligkeiten. Zwischen den Schizoiden und solchen mit anderen Persönlichkeitsstörungen fanden wir keine bedeutsamen Unterschiede.Wir fanden anhand unserer Skalen keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen bestimmten prämorbiden Wesenszügen und der Art der Erkrankung. Immerhin liegen einige Verdachtsmomente dafür vor, daß die Patienten der Diagnosegruppe Schizophrenie schon in ihrer prämorbiden Persönlichkeit unterschiedliche Charakterzüge aufweisen, diesbezüglich also keine Einheit darstellen. Die Hypothese, daß bei den schizophrenen Patienten je nach prämorbider Persönlichkeit unterschiedliche Krankheitsbilder (Unterformen) resultieren, konnte mit unserem Material nicht entkräftet werden.Im ganzen erwies sich die Eigenschaftsliste als brauchbares Instrument, um zu einer differenzierteren Beschreibung prämorbider Persönlichkeitsmerkmale zu kommen, das globalen Urteilen in Form einer einzigen Diagnose überlegen ist. Erste Anhaltspunkte für die praktische Relevanz unserer Skalen liegen vor.