Wilson disease: novel mutations in the ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian patients

Wilson disease (WD) is a rare inherited autosomal recessive disorder caused by a defect in a metal transporting P-type ATPase, resulting in copper overload in various tissues and cells. The aim was to assess both the phenotype in Brazilian WD patients and the corresponding ATP7B genotype. Sixty subjects belonging to 46 pedigrees diagnosed as WD were included in this study. Direct sequencing of all 21 exons within ATP7B and their flanking introns was performed. Demographic, clinical, laboratory and histopathological data at the time of diagnosis were obtained. We identified twenty-five mutations, twelve of them reported for the first time. The c.3402delC mutation had the highest allelic frequency (30.8%), followed by the c.2123T>C (p.L708P) (16.7%). Exons 8 and 15 were the site of 62.5% of the mutations. The common European mutation c.3207C>A (p.H1069Q) was not present at all. Phenotype varied greatly among individuals with the same ATP7B genotype. Our data confirm the heterogeneity of ATP7B genotype in Brazilian WD patients. The mutational spectrum is compatible with the Brazilian history of Mediterranean immigration; however, new mutations, and different frequencies and phenotype associated with the previously known mutations characterize this population. Exons 8 and 15 should be preferentially screened in WD cases from Brazil. Phenotype variation among subjects with the same ATP7B genotype suggests that modifying factors play an additional role in the pathogenesis of WD.     

Buchbesprechungen

Ohne Zusammenfassung     

Intensivtherapie und Prognose des akuten Kreislaufstillstandes

Zusammenfassung Anhand von 115 im Zeitraum von 2 1/2 Jahren beobachteten Episoden von akutem Kreislaufstillstand bei 90 Patienten werden die Kriterien und Behandlungserfolge der Intensivtherapie des akuten Kreislaufstillstandes dargelegt. Während die Basis-Therapie mit externer Herzmassage, künstlicher Beatmung, Natriumbicarbonatinfusionen und elektrischer Defibrillation eindeutig feststeht, bietet die medikamentöse Führung noch immer Probleme. Zehn eigene Verlaufsbeobachtungen zeigen, daß betaadrenergische Sympathomimetica auch bei bestimmten Fällen tachysystolischer Herzrhythmusstörungen günstig wirken. Der Versuch der elektrischen Stimulation des Herzens mit einer extern angelegten epikardialen Schrittmachersonde bei akutem Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Bradykardie führte in keinem von 8 Fällen zum Erfolg. Für die Früh- und Spätprognose sind bei adäquater Therapie in erster Linie Art und Schwere des Grundleidens sowie der morphologisch funktionelle Zustand lebenswichtiger Organe bei Einsetzen des plötzlichen Kreislaufstillstandes verantwortlich. Bei Kammerflimmern und Kammerflattern waren deutlich bessere Resultate zu erzielen, als beim akuten Kreislaufstillstand durch Asystolie. Von den 90 Patienten überlebten 12 länger als 4 Wochen (13%), 9 (10%) konnten entlassen werden und sind zum Zeitpunkt der Publikation ohne Nachwirkungen des akuten Kreislaufstillstandes. Es wird auf die Bedeutung einer lückenlosen Beobachtung Schwerstkranker und die Beachtung prämonitorischer Zeichen zur Verhütung des akuten Kreislaufstillstandes hingewiesen.

---

Summary Criteria and therapeutic success of intensive therapy of cardiac arrests are evaluated in 115 episodes observed in 90 patients over a period of 2 1/22 years. While basic therapy with external cardiac massage, artificial ventilation, infusion of sodium bicarbonate and electrical defibrillation is generally agreed upon, the choice of further drugs is still problematic. It is shown in 10 cases that under certain conditions even in ventricular fibrillation and ventricular tachycardia beta-receptor stimulating drugs are indicated. Electrical stimulation of the heart by an external epicardial pacemaker was unsuccessful in all of eight cases with complete asystoly or bradycardia. Immediate and long term results of cardiac arrests with adequate treatment primarely depends on the extend of the underlying disease as well as on the condition of all vital organs at the time of onset of the arrest. Ventricular fibrillation and -flutter had a better prognosis than asystoly. Twelve out of the ninety patients lived longer than four weeks after the arrest (13%). Nine of these are still living at the time of publication with an observation time from three months to two years. The chance of improving therapeutic results with intensive care lie mainly in preventing rather than curing complications such as cardiac arrests.

---

---

Professor Dr.H. E. Bock zum 65. Geburtstag.     

Das Verhalten von Blutdruck und Nierendurchblutung während des Carotissinus-Reflexes am wachen Hund

Zusammenfassung An 15 Bastardhunden wurde der Einfluß einer Na-Pentobarbital-Narkose sowei einer zusätzlichen chirurgischen Präparation auf die Ruhewerte von Blutdruck und Nierendurchblutung und deren Änderung nach doppelseitigem Carotisverschluß im Vergleich zum wachen Tier untersucht.Barbiturat-Injektion (30 mg/kg i.v.) allein erhöhte die Herzfrequenz, den systolischen und diastolischen Blutdruck, änderte jedoch nicht die mittlere Nierendurchblutung. Zusätzliche chirurgische Präparation verstärkte diese Veränderungen mit Ausnahme vom systolischen Blutdruck und der Nierendurchblutung.Bei Carotisverschuluß kam es im steady state zu einer vermehrten reflektorischen Herzfrequenzsteigerung nach Barbiturat-Injektion sowie nach Barbiturat mit chirurgischer Präparation. In Barbiturat-Narkose stieg der mittlere Blutdruck stärker an als am wachen Tier; diese Veränderung war nach chirurgischer Präparation noch deutlicher ausgeprägt. Die mittlere Nierendurchblutung wurde im steady state in keiner der 3 Gruppen signifikant verändert. Der reflektorische Herzfrequenz- und Blutdruckanstieg erfolgte im Wachzustand rascher als nach Barbiturat und Barbiturat mit chirurgischem Trauma. Unter letzteren Bedingungen fehlte auch das im Wachzustand beobachtete Unterschießen der Herzfrequenz nach Öffnen der Carotismanschetten. Der druckpassive overshoot der Nierendurchblutung am wachen Tier fehlte sowohl nach Barbiturat als auch nach zusätzlicher chirurgischer Präparation.Die Ergebnisse zeigen, daß der mit Na-Pentobarbitural narkotisierte und der narkotisierte, akut operierte Hund gegenüber dem Wachzustand betreffend der Ruhewerte und der reflektorischen Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks im steady state des Carotissinus-Reflexes zwei quantitativ unterschiedlich reagierende Kreilaufpräparate liefert. Gemessen an der Beseitigung sowohl der raschen Herzfrequenz- und Blutdruckveränderungen als auch des phasischen Einschwingvorganges der Nierendurchblutung durch Narkose und Narkose mit Trauma unterscheiden sich solche Präparate auch qualitativ vom Wachzustand.Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.     

Die Wirkung länger dauernder Hydrochlorothiazid-Gaben auf die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteron-Exkretionsrate bei Normalpersonen

Zusammenfassung Die Wirkung von Hydrochlorothiazid auf die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) und die Aldosteron-Exkretionsrate (AER) wird bei 10 Normalpersonen untersucht. Gleichzeitig werden Bestimmungen der Serum- und Urinelektrolyte, des Hämatokrits und der Flüssigkeitsbilanz durchgeführt. In derjenigen Gruppe, die während 7 Tagen täglich 50 mg Hydrochlorothiazid (Esidrex®) erhielt, steigen die PRA am 2. und 4. Tag und die AER am 3. Tag nach Beginn der Diuretikagabe signifikant an, während am 6. bzw. am 7. Tag ein Abfall beider Parameter zur Norm einsetzt. Wesentliche Änderungen der Serumelektrolyte und des Hämatokrits werden nicht registriert. Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) kann mit einer erhöhten Natriurese und Diurese korreliert werden. Die Kaliurese steigt ebenfalls deutlich an, so daß der Na/K-Quotient im Urin unter 1 abfällt.In derjenigen Gruppe, die während 6 Wochen täglich 50 mg Hydrochlorothiazid erhielt, werden nach 2, 4 und 6 Wochen der Diuretikaverabreichung keine signifikanten Veränderungen der PRA, AER, Serumelektrolyte und des Hämatokrits festgestellt. Es entwickelt sich demnach unter längerdauernden Saluretikagaben kein sekundärer Hyperaldosteronismus.Die Wirkung sowohl einer Natriumrestriktion als auch einer saluretikainduzierten Natriumexkretion auf das RAAS wird besprochen. Schließlich werden die Möglichkeiten diskutiert, die einen Rückgang der Stimulation des RAAS trotz andauernder Diuretikagaben bewirken können.

---

Summary The effect of hydrochlorothiazide on plasma renin activity (PRA) and aldosterone excretion rate (AER) were examined in 10 normal persons. At the same time, determinations of serum and urine electrolytes, of hematocrit and of fluid balance were carried out. In that group which recieved 50 mg hydrochlorothiazide (Esidrex®) daily for 7 days, the PRA rose significantly on the 2nd and 4th day and the AER on the 3rd day after the beginning of diuretic treatment. A decline to normal in both parameters set in on the 6th and 7th day, respectively. Considerable changes in serum electrolytes and hematocrit were not registered. The stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) could be correlated with elevated natriuresis and diuresis. Kaliuresis rose considerably as well so that the Na/K quotient in urine fell under 1.In that group which recieved 50 mg hydrochlorothiazide daily for a period of 6 weeks, no significant changes were noticed in PRA, AER, serum electrolytes or hematocrit after 2, 4 and 6 weeks of diuretic treatment. There was no development of secondary hyperaldosteronism under extended saluretic treatment.The effect of sodium restriction as well as saluretica-induced sodium excretion on the RAAS is discussed. Finally, the possibilities are discussed which can cause a retreat in stimulation of the RAAS despite extended treatment with diuretics.

---

---

Diese Arbeit wurde durch die Hilfe des Schweizerischen Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung und der Stiftung zur wissenschaftlichen Forschung an der Universität Zürich ermöglicht.